N-3 脂肪酸补充剂对服用他汀类药物的高脂血症患者的影响

这项研究是在土耳其伊斯坦布尔进行的一项平行随机、双盲安慰剂对照试验。

背景

心血管疾病 (CVD) 一直是并且仍然是全世界的第一大死因。 根据世界卫生组织 (WHO) 的数据，2012 年每 3 人死亡中就有 1 人死于心血管疾病。 根据美国心脏协会的数据，心脏病和中风是全球第一和第二大杀手。 在土耳其，情况更糟，所有死亡人数中有 40% 是由 CVD 引起的。 如此高的患病率自然会带来巨大的疾病负担，许多国家正在进行降低 CVD 风险的研究。

必须强调的是，CVD 不是一种单一的疾病，它实际上是一个主要由称为“动脉粥样硬化”的共同病理学引起的疾病家族。 动脉粥样硬化是动脉壁上的斑块形成，导致管腔直径减小，导致器官损伤或临床事件，如心肌梗塞 (MI)、心绞痛或中风。 动脉粥样硬化的两个原因之一是高脂血症，这是本研究的主题。 动脉粥样硬化和血脂明显相关；循环低密度脂蛋白胆固醇水平的升高在动脉粥样硬化形成中起着核心作用，因为它们会导致脂肪斑块的形成。 因此，在所有临床指南中，低密度脂蛋白水平是预防动脉粥样硬化的主要目标。然而，最近的研究表明，低密度脂蛋白的大小和密度在结构上存在异质性。 有大的、漂浮的低密度脂蛋白颗粒和小的、致密的低密度脂蛋白颗粒，它们被认为更容易导致动脉粥样硬化。 拥有大量小而密的低密度脂蛋白颗粒的个体患心血管事件的风险增加，无论其总低密度脂蛋白水平如何。 在研究中，小而密的 LDL 曲线与 CVD 风险增加三到七倍相关，因为它们：1- 具有更强的穿透动脉壁的能力。 2- 容易被氧化。

治疗小而密 LDL 的主要治疗方法是使用降低血清甘油三酯 (TG) 水平的药物，因为它们还会导致 LDL 大小分布变化为更大、密度更低，因此致动脉粥样硬化的种类更少。 最常用的此类药物是他汀类药物。 除了他汀类药物外，还有强有力的证据表明 omega-3 脂肪酸在降低甘油三酯方面也具有有益作用。 然而，它们对小而密的低密度脂蛋白的影响尚未得到充分研究。 如果 omega-3 脂肪酸在将低密度脂蛋白谱改变为密度较小和较大的颗粒方面具有​​有益作用，那么补充 omega-3 将对高脂血症患者非常有效。 鉴于他汀类药物的使用是所有临床指南中的金标准，本研究不会将他汀类药物与 omega-3 脂肪酸进行比较，而是将他汀类药物单一疗法与联合使用他汀类药物和 omega-3 补充剂进行比较，以研究 omega-3 是否有效。脂肪酸对他汀类药物有支持作用。

招募和抽样：

符合条件的参与者是来自土耳其伊斯坦布尔的男性或女性，年龄在 50 至 79 岁之间，在初始筛选前至少 8 周内接受了稳定剂量的阿托伐他汀以控制 LDL-C 水平。

选择了 100 名患者进行初步筛查，其中 44 名患者符合纳入/排除标准，并使用 www.randomization.com 随机分配到干预组。

首先通过电话非正式地通知参与者，然后通过患者邀请函邀请他们到诊所。 与诊所的每位参与者进行了结构化的一对一信息会议，期间他们获得了参与者信息表。 参与者通过签署参与者同意书提供了书面知情同意。

样本量

总样本量为 44，由两个 22 个受试者组（对照组和干预组）组成。

与安慰剂相比，36 名受试者（每组 18 名）的目标样本量预计将提供至少 80% 的功效来检测主要结果非 HDL-C 和 LDL-C III 颗粒浓度 5% 或以上的差异（ α=0.05)。 样本量指定为 44，以允许受试者流失和其他潜在的研究退出原因高达 20%。

功效计算基于先前 COMBOS 试验的非 HDL-C 测量值的平均变化，该试验是最大的随机安慰剂对照试验，与本研究具有相同的设计。 COMBOS 试验的数据总结如下：

干预组：

基线非 HDL 平均值 + 标准差 (SD)：135.8 mg/dL + 24.5 mg/dL 最终非 HDL 平均值 + SD：124.1 mg/dL + 24.7 mg/dL 百分比变化：-7.9%

安慰剂组：

基线非 HDL 平均值 +SD：141.3 mg/dL + 29.3 mg/dL 最终非 HDL 平均值 + SD：138.8 mg/dL + 32.0 mg/dL 百分比变化：-1.5%

方法

进行了随机、双盲、安慰剂对照、平行组研究。 在进入研究的干预阶段之前，进行了 8 周的饮食导入。 研究参与者在干预前 8 周接受了饮食咨询，其依据是英国 (UK) 国家卫生保健卓越研究所 (NICE) 指南（2014 年）中的心脏健康饮食结构，并被指示在整个饮食过程中保持这种饮食学习。 在第 4 周，还通过为期 3 天的称重摄入食物日记来衡量对饮食建议的遵守情况。使用家庭措施来评估食物摄入量。 使用英国营养学咨询委员会 (SACN) 2015 年食物成分表，使用 Nutritics 软件（爱尔兰 Nutritics Ltd）估算饮食中的营养素含量。

饮食导入后，空腹血甘油三酯 (TG)、总胆固醇 (TC)、高密度脂蛋白胆固醇 (HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 和 LDL-C 亚基的基线测量在间隔 1 周的 2 个诊所对所有受试者进行组（LDL-C I、LDL-C II、LDL-C III、LDL-C IV、LDL-C V），均值作为基线值。 非高密度脂蛋白胆固醇（非 HDL-C）通过从 TC 中减去 HDL-C 计算得出。

基线测量后，所有参与者被随机分配为相同数量的人，分别接受 4 克/天 EPA (75%) 和 DHA (25%) 乙酯或 4 克/天橄榄油（安慰剂），持续 8 周，同时服用相同剂量的阿托伐他汀他们已经开了处方。 对于所有受试者，阿托伐他汀的剂量在整个试验过程中保持不变。

两组每天口服 4 次，每次服用 4 颗 1000 毫克的胶囊，依从性是通过服用的胶囊数量相对于预计服用的数量来衡量的。

在第 8 周结束时重复进行基线测量。研究参与者和研究人员在分析完成之前对所有实验室结果不知情。

生化测量

实验室分析由 e-Lab Laboratories（土耳其伊斯坦布尔）对 12 小时空腹血样的血清或血浆进行。 LDL-C、VLDL-C和HDL-C采用美国Roche Diagnostics公司的均相酶比色法测定。 TG和TC用Roche Diagnostics（美国）的酶促比色法测定。 LDL-C 亚组通过 Lipoprint（Quantimetrix，美国）进行电泳分析。

统计分析

使用社会科学统计软件包 (SPSS) 第 24 版（IBM，美国）进行统计分析。

对所有研究参与者进行了人口统计和基线分析，而仅对成功完成 8 周研究方案的受试者进行了疗效分析。 主要疗效终点是非 HDL 和 LDL-C III 颗粒浓度相对于基线的百分比变化；次要疗效终点是 TG、TC、LDL-C、VLDL-C 和 HDL-C 的变化。

使用 Shapiro-Wilk 检验检查样本的正态分布。 进行混合模型 ANOVA 检验以比较干预组和对照组之间从基线到治疗结束的结果参数的变化。

进行配对 t 检验以分析每个结果参数从基线到第 8 周的变化，并进行多个独立 t 检验以分析不同时间点组之间的显着差异。 P 值 < 0.05 确定统计显着性。