Effekt af n-3 fedtsyretilskud hos hyperlipidæmiske patienter, der tager statiner

Dette studie er et parallelt randomiseret, dobbeltblindt placebokontrolleret forsøg, som blev udført i Istanbul, Tyrkiet.

BAGGRUND

Hjerte-kar-sygdomme (CVD) har været, og er stadig, nummer 1 dødsårsag over hele verden. Ifølge Verdenssundhedsorganisationen (WHO) var 1 ud af hver 3 dødsfald forårsaget af CVD i 2012. Hjertesygdomme og slagtilfælde var nr. 1 og nr. 2 dræbere på verdensplan, ifølge American Heart Association. I Tyrkiet er det endnu værre, 40% af alle dødsfald var forårsaget af hjerte-kar-sygdomme. En så høj forekomst medfører naturligvis en enorm sygdomsbyrde, og i mange lande er der igangværende forskning for at mindske risikoen for hjerte-kar-sygdomme.

Det er vigtigt at fremhæve, at CVD ikke er en enkelt sygdom, det er faktisk en familie af sygdomme, der for det meste forårsages af en almindelig patologi kaldet "aterosklerose". Aterosklerose er plakdannelse i arterievæggene, som fører til en reduceret lumendiameter, hvilket forårsager organskader eller kliniske hændelser som myokardieinfarkt (MI), angina eller slagtilfælde. En af de to årsager til åreforkalkning er hyperlipidæmi, som er temaet for denne undersøgelse. Aterosklerose og lipider er tydeligvis beslægtede; stigningerne i det cirkulerende LDL-kolesterolniveau spiller en central rolle i aterogenese, da de forårsager dannelsen af ​​fedtplak. Derfor er LDL-niveauet i alle kliniske retningslinjer det primære mål for at forhindre åreforkalkning. Nyere undersøgelser har dog afsløret, at LDL er strukturelt heterogent baseret på dets størrelse og tæthed. Der er store, flydende LDL-partikler og små, tætte LDL-partikler, som menes at være mere aterogene. Personer, der har en stor mængde små og tætte LDL-partikler, har en øget risiko for CV-hændelser, uanset deres samlede LDL-niveau. I undersøgelser var lille og tæt LDL-profil forbundet med en tre- til syvdobbelt stigning i risikoen for CVD, da de:1- har den øgede evne til at penetrere arterievæggen. 2- Er let oxideret.

Den vigtigste terapeutiske tilgang til behandling af lille og tæt LDL er at bruge lægemidler, der sænker serumtriglyceridniveauer (TG), da de også forårsager en ændring i LDL-størrelsesprofilen til større, mindre tætte og derfor mindre aterogene arter. Mest almindeligt anvendte sådanne lægemidler er statiner. Udover statiner er der stærke beviser for, at omega-3 fedtsyrer også har en gavnlig effekt i at sænke TG'er. Deres effekt på lille, tæt LDL er dog ikke blevet undersøgt nok endnu. Hvis omega-3 fedtsyrer har en gavnlig effekt i at ændre LDL-profilen til mindre tætte og større partikler, vil omega-3-tilskud være ret effektivt for patienter med hyperlipidæmi. I betragtning af at statinbrug er guldstandarden i alle kliniske retningslinjer, vil denne undersøgelse ikke sammenligne statiner med omega-3 fedtsyrer og i stedet sammenligne statin monoterapi med den kombinerede brug af statin og omega-3 kosttilskud for at undersøge om omega-3 fedtsyrer har en støttende rolle for statin.

REKRUTTERING OG PRØVEUDTAGNING:

Kvalificerede deltagere var mænd eller kvinder fra Istanbul, Tyrkiet, i alderen mellem 50 og 79 år, som havde fået en stabil dosis atorvastatin til kontrol af LDL-C-niveauer i mindst 8 uger før den første screening.

Et hundrede patienter blev udvalgt til indledende screening og 44 matchede inklusions-/eksklusionskriterierne og blev randomiseret til interventionen ved hjælp af www.randomization.com.

Deltagerne blev informeret uformelt via telefon først, og derefter inviteret til klinikken ved hjælp af et patientinvitationsbrev. Der blev gennemført en struktureret en-til-en informationssession med hver deltager på klinikken, hvor de fik udleveret et deltagerinformationsark. Deltagerne gav skriftligt informeret samtykke ved at underskrive en deltagersamtykkeformular.

PRØVE-STØRRELSE

Samlet stikprøvestørrelse var 44, bestående af to 22-personers grupper (kontrol- og interventionsgruppe).

En målrettet prøvestørrelse på 36 forsøgspersoner (18 pr. arm) forventedes at give mindst 80 % kraft til at detektere en forskel på 5 % eller derover i primært resultat ikke-HDL-C og LDL-C III partikelkoncentration sammenlignet med placebo ( a=0,05). Prøvestørrelsen blev tildelt som 44 for at give mulighed for forsøgsnedslidning og andre potentielle årsager til tilbagetrækning af undersøgelser op til 20 %.

Effektberegningen var baseret på de gennemsnitlige ændringer i ikke-HDL-C-måling af det tidligere COMBOS-forsøg, som er et største randomiseret placebokontrolleret forsøg, der har samme design som dette studie. Data fra COMBOS-forsøg er opsummeret som følger:

Interventionsgruppe:

baseline non-HDL-middelværdi + standardafvigelse (SD): 135,8 mg/dL + 24,5 mg/dL endelig non-HDL-middelværdi + SD: 124,1 mg/dL + 24,7 mg/dL Procentvis ændring: -7,9 %

Placebo gruppe:

baseline ikke-HDL-middelværdi +SD: 141,3 mg/dL + 29,3 mg/dL endelig ikke-HDL-middelværdi + SD: 138,8 mg/dL + 32,0 mg/dL Procentvis ændring: -1,5 %

METODER

En randomiseret, dobbeltblind, placebokontrolleret undersøgelse med parallelle grupper blev udført. Før man gik ind i undersøgelsens interventionsfase, blev der gennemført 8 ugers kosttilførsel. Deltagerne i undersøgelsen modtog kostvejledning i de 8 uger før interventionen, baseret på den hjertesunde diæt struktureret i retningslinjerne fra Det Forenede Kongerige (UK) National Institute of Health Care Excellence (NICE) (2014) og blev instrueret i at opretholde denne diæt gennem hele undersøgelse. Overholdelse af kostråd blev også målt ved en 3-dages vejet maddagbog i uge 4. Husstandsmål blev brugt til at vurdere fødeindtaget. Næringsindholdet i kosten blev estimeret ved hjælp af Nutritics-software (Nutritics Ltd, Irland) ved hjælp af UK: Scientific Advisory Committee on Nutrition (SACN) 2015 fødevaresammensætningstabeller.

Efter kosttilførslen, baseline-målinger af fastende blodtriglycerider (TG), totalt kolesterol (TC), højdensitetslipoproteinkolesterol (HDL-C), lavdensitetslipoproteinkolesterol (LDL-C) og LDL-C sub grupper (LDL-C I, LDL-C II, LDL-C III, LDL-C IV, LDL-C V) blev udført for alle forsøgspersoner på 2 klinikker adskilt af 1 uge, og midlerne blev brugt som basislinjeværdier. Ikke-højdensitetslipoproteinkolesterol (ikke-HDL-C) blev beregnet ved at trække HDL-C fra TC.

Efter baseline målinger blev alle deltagere randomiseret i lige antal til at modtage enten 4g/dag EPA (75%) & DHA (25%) ethylestere eller 4g/dag olivenolie (placebo) i 8 uger i kombination med den samme dosis atorvastatin de var blevet ordineret. For alle forsøgspersoner blev atorvastatindosis holdt konstant under hele forsøget.

Begge grupper indtog fire 1000 mg kapsler oralt 4 gange dagligt, og compliance blev målt ved antallet af indtaget kapsler i forhold til det anslåede antal at blive indtaget.

Baseline-målinger blev gentaget i slutningen af ​​uge 8. Undersøgelsesdeltagere og efterforskere forblev blinde for alle laboratorieresultater, indtil analysen var afsluttet.

BIOKEMISKE MÅL

Laboratorieanalyser blev udført af e-Lab Laboratories (Istanbul, Tyrkiet) på serum eller plasma fra 12 timers fastende blodprøver. LDL-C, VLDL-C og HDL-C blev målt med homogent enzymatisk kolorimetrisk assay fra Roche Diagnostics (USA). TG og TC blev målt med enzymatisk kolorimetrisk assay fra Roche Diagnostics (USA). LDL-C undergrupper blev analyseret med elektroforese af Lipoprint (Quantimetrix, USA).

STATISTISK ANALYSE

Statistiske analyser blev udført med Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) version 24 (IBM, USA).

Demografisk analyse og baseline-analyse blev udført for alle undersøgelsesdeltagere, mens effektivitetsanalyse kun blev udført på forsøgspersoner, der med succes gennemførte 8-ugers undersøgelsesprotokol. De primære effekt-endepunkter er ikke-HDL- og LDL-C III-partikelkoncentrationsprocentændring fra baseline; sekundære effekt-endepunkter er ændringer i TG, TC, LDL-C, VLDL-C og HDL-C.

Normal fordeling af prøven blev kontrolleret med Shapiro-Wilks test. Blandet model ANOVA-test blev udført for at sammenligne ændringer i udfaldsparametre fra baseline til slutningen af ​​behandlingen mellem interventions- og kontrolgruppen.

Parrede t-tests blev udført for at analysere ændringerne fra baseline til uge 8 for hver resultatparameter, og flere uafhængige t-test blev udført for at analysere signifikante forskelle mellem grupper på tværs af tidspunkter. En P-værdi < 0,05 bestemt statistisk signifikans.