Wirkung einer n-3-Fettsäure-Supplementierung bei hyperlipidämischen Patienten, die Statine einnehmen

Bei dieser Studie handelt es sich um eine parallele, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie, die in Istanbul, Türkei, durchgeführt wurde.

HINTERGRUND

Herz-Kreislauf-Erkrankungen waren und sind weltweit die häufigste Todesursache. Nach Angaben der Weltgesundheitsorganisation (WHO) wurde im Jahr 2012 jeder dritte Todesfall durch Herz-Kreislauf-Erkrankungen verursacht. Laut der American Heart Association waren Herzkrankheiten und Schlaganfälle weltweit die Todesursachen Nr. 1 und Nr. 2. In der Türkei ist es sogar noch schlimmer, 40 % aller Todesfälle wurden durch Herz-Kreislauf-Erkrankungen verursacht. Eine derart hohe Prävalenz bringt natürlich eine enorme Krankheitslast mit sich und in vielen Ländern werden laufend Forschungsarbeiten zur Minderung des Risikos von Herz-Kreislauf-Erkrankungen durchgeführt.

Es ist wichtig hervorzuheben, dass es sich bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen nicht um eine einzelne Krankheit handelt, sondern um eine Familie von Krankheiten, die meist durch eine häufige Pathologie namens „Atherosklerose“ verursacht werden. Atherosklerose ist eine Plaquebildung in den Arterienwänden, die zu einem verringerten Lumendurchmesser führt und Organschäden oder klinische Ereignisse wie Myokardinfarkt (MI), Angina pectoris oder Schlaganfall verursacht. Einer der beiden Gründe für Atherosklerose ist die Hyperlipidämie, die Gegenstand dieser Studie ist. Es ist offensichtlich, dass ein Zusammenhang zwischen Atherosklerose und Lipiden besteht. Der Anstieg des zirkulierenden LDL-Cholesterinspiegels spielt eine zentrale Rolle bei der Atherogenese, da er die Bildung von Fettplaque verursacht. Daher ist in allen klinischen Leitlinien der LDL-Spiegel das primäre Ziel zur Vorbeugung von Arteriosklerose. Neuere Studien haben jedoch gezeigt, dass LDL aufgrund seiner Größe und Dichte strukturell heterogen ist. Es gibt große, schwimmende LDL-Partikel und kleine, dichte LDL-Partikel, von denen angenommen wird, dass sie atherogener sind. Personen mit einer großen Menge kleiner und dichter LDL-Partikel haben ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse, unabhängig von ihrem Gesamt-LDL-Spiegel. In Studien war ein kleines und dichtes LDL-Profil mit einem drei- bis siebenfachen Anstieg des Risikos für Herz-Kreislauf-Erkrankungen verbunden, da sie:1- eine erhöhte Fähigkeit haben, die Arterienwand zu durchdringen. 2- Werden leicht oxidiert.

Der wichtigste therapeutische Ansatz zur Behandlung von kleinem und dichtem LDL besteht in der Verwendung von Arzneimitteln, die den Triglyceridspiegel (TG) im Serum senken, da sie auch eine Änderung des LDL-Größenprofils hin zu größeren, weniger dichten und daher weniger atherogenen Spezies bewirken. Die am häufigsten verwendeten Medikamente sind Statine. Abgesehen von Statinen gibt es starke Hinweise darauf, dass Omega-3-Fettsäuren auch eine positive Wirkung auf die Senkung von TGs haben. Allerdings wurde ihre Wirkung auf kleine, dichte LDL noch nicht ausreichend untersucht. Wenn Omega-3-Fettsäuren einen positiven Effekt auf die Veränderung des LDL-Profils hin zu weniger dichten und größeren Partikeln haben, ist eine Omega-3-Supplementierung für Patienten mit Hyperlipidämie sehr effektiv. Angesichts der Tatsache, dass die Verwendung von Statinen in allen klinischen Leitlinien der Goldstandard ist, wird diese Studie keine Statine mit Omega-3-Fettsäuren vergleichen, sondern stattdessen eine Statin-Monotherapie mit der kombinierten Verwendung von Statinen und Omega-3-Nahrungsergänzungsmitteln vergleichen, um zu untersuchen, ob Omega-3-Fettsäuren vorhanden sind Fettsäuren spielen eine unterstützende Rolle für Statin.

Rekrutierung und Probenahme:

Teilnahmeberechtigt waren Männer oder Frauen aus Istanbul, Türkei, im Alter zwischen 50 und 79 Jahren, die vor dem ersten Screening mindestens acht Wochen lang eine stabile Dosis Atorvastatin zur Kontrolle des LDL-C-Spiegels erhalten hatten.

Einhundert Patienten wurden für das erste Screening ausgewählt und 44 erfüllten die Einschluss-/Ausschlusskriterien und wurden über www.randomization.com randomisiert der Intervention zugeteilt.

Die Teilnehmer wurden zunächst informell telefonisch informiert und anschließend per Patienteneinladungsschreiben in die Klinik eingeladen. Mit jedem Teilnehmer wurde in der Klinik eine strukturierte Einzelinformationssitzung durchgeführt, bei der ihm ein Teilnehmerinformationsblatt ausgehändigt wurde. Die Teilnehmer gaben eine schriftliche Einverständniserklärung ab, indem sie das Teilnehmer-Einverständnisformular unterzeichneten.

PROBENGRÖSSE

Die Gesamtstichprobengröße betrug 44 und bestand aus zwei Gruppen mit je 22 Probanden (Kontroll- und Interventionsgruppe).

Es wurde erwartet, dass eine angestrebte Stichprobengröße von 36 Probanden (18 pro Arm) eine Aussagekraft von mindestens 80 % liefert, um einen Unterschied von 5 % oder mehr in der Konzentration der Nicht-HDL-C- und LDL-C III-Partikel im primären Endpunkt im Vergleich zu Placebo festzustellen ( α=0,05) . Die Stichprobengröße wurde auf 44 festgelegt, um eine Fluktuation der Probanden und andere potenzielle Ursachen für einen Studienabbruch von bis zu 20 % zu berücksichtigen.

Die Leistungsberechnung basierte auf den mittleren Änderungen der Nicht-HDL-C-Messung der vorherigen COMBOS-Studie, der größten randomisierten, placebokontrollierten Studie, die das gleiche Design wie diese Studie hat. Die Daten aus der COMBOS-Studie sind wie folgt zusammengefasst:

Interventionsgruppe:

Nicht-HDL-Mittelwert zu Beginn + Standardabweichung (SD): 135,8 mg/dL + 24,5 mg/dL Endgültiger Nicht-HDL-Mittelwert + SD: 124,1 mg/dL + 24,7 mg/dL Prozentuale Änderung: -7,9 %

Placebo-Gruppe:

Nicht-HDL-Mittelwert zu Beginn + SD: 141,3 mg/dL + 29,3 mg/dL Endgültiger Non-HDL-Mittelwert + SD: 138,8 mg/dL + 32,0 mg/dL Prozentuale Veränderung: -1,5 %

METHODEN

Es wurde eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Parallelgruppenstudie durchgeführt. Vor Beginn der Interventionsphase der Studie wurde eine achtwöchige Einführung in die Ernährung durchgeführt. Die Studienteilnehmer erhielten acht Wochen vor dem Eingriff eine Ernährungsberatung auf der Grundlage der herzgesunden Ernährung, die in den Richtlinien des National Institute of Health Care Excellence (NICE) des Vereinigten Königreichs (UK) (2014) strukturiert ist, und wurden angewiesen, diese Ernährung während der gesamten Zeit beizubehalten lernen. Die Einhaltung der Ernährungsempfehlungen wurde auch anhand eines 3-tägigen Ernährungstagebuchs mit gewogener Nahrungsaufnahme in Woche 4 gemessen. Haushaltsmaße wurden zur Beurteilung der Nahrungsaufnahme herangezogen. Der Nährstoffgehalt der Nahrung wurde mithilfe der Nutritics-Software (Nutritics Ltd, Irland) anhand der Lebensmittelzusammensetzungstabellen des Vereinigten Königreichs: Scientific Advisory Committee on Nutrition (SACN) 2015 geschätzt.

Nach der Einführung in die Ernährung erfolgten Basismessungen der Nüchternblut-Triglyceride (TG), des Gesamtcholesterins (TC), des High-Density-Lipoprotein-Cholesterins (HDL-C), des Low-Density-Lipoprotein-Cholesterins (LDL-C) und des LDL-C-Substrats Gruppen (LDL-C I, LDL-C II, LDL-C III, LDL-C IV, LDL-C V) wurden für alle Probanden in zwei Kliniken im Abstand von einer Woche durchgeführt und die Mittelwerte wurden als Basiswerte verwendet. Nicht-High-Density-Lipoprotein-Cholesterin (Nicht-HDL-C) wurde durch Subtrahieren von HDL-C von TC berechnet.

Nach den Basismessungen wurden alle Teilnehmer in gleicher Anzahl randomisiert und erhielten 8 Wochen lang entweder 4 g/Tag EPA (75 %) und DHA (25 %) Ethylester oder 4 g/Tag Olivenöl (Placebo) in Kombination mit der gleichen Dosis Atorvastatin sie waren verschrieben worden. Bei allen Probanden wurde die Atorvastatin-Dosierung während des gesamten Versuchs konstant gehalten.

Beide Gruppen nahmen viermal täglich vier 1000-mg-Kapseln oral ein und die Compliance wurde anhand der Anzahl der eingenommenen Kapseln im Verhältnis zur geschätzten Menge gemessen.

Die Basismessungen wurden am Ende der 8. Woche wiederholt. Studienteilnehmer und Forscher blieben bis zum Abschluss der Analyse blind für alle Laborergebnisse.

BIOCHEMISCHE MESSUNGEN

Laboranalysen wurden von e-Lab Laboratories (Istanbul, Türkei) an Serum oder Plasma von 12-Stunden-Nüchternblutproben durchgeführt. LDL-C, VLDL-C und HDL-C wurden mit einem homogenen enzymatischen kolorimetrischen Assay von Roche Diagnostics (USA) gemessen. TG und TC wurden mit einem enzymatischen kolorimetrischen Assay von Roche Diagnostics (USA) gemessen. LDL-C-Untergruppen wurden mit Elektrophorese von Lipoprint (Quantimetrix, USA) analysiert.

STATISTISCHE ANALYSE

Statistische Analysen wurden mit Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) Version 24 (IBM, USA) durchgeführt.

Für alle Studienteilnehmer wurde eine demografische Analyse und eine Ausgangsanalyse durchgeführt, während eine Wirksamkeitsanalyse nur für Probanden durchgeführt wurde, die das 8-wöchige Studienprotokoll erfolgreich abgeschlossen hatten. Die primären Wirksamkeitsendpunkte sind die prozentuale Veränderung der Nicht-HDL- und LDL-C III-Partikelkonzentration gegenüber dem Ausgangswert; Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte sind Veränderungen von TG, TC, LDL-C, VLDL-C und HDL-C.

Die Normalverteilung der Probe wurde mit dem Shapiro-Wilk-Test überprüft. Es wurde ein ANOVA-Test mit gemischtem Modell durchgeführt, um Änderungen der Ergebnisparameter vom Ausgangswert bis zum Ende der Behandlung zwischen der Interventions- und der Kontrollgruppe zu vergleichen.

Gepaarte t-Tests wurden durchgeführt, um die Veränderungen vom Ausgangswert bis Woche 8 für jeden Ergebnisparameter zu analysieren, und mehrere unabhängige t-Tests wurden durchgeführt, um signifikante Unterschiede zwischen den Gruppen über verschiedene Zeitpunkte hinweg zu analysieren. Ein P-Wert < 0,05 bestimmte die statistische Signifikanz.