Efeito da suplementação de ácidos graxos n-3 em pacientes hiperlipidêmicos que tomam estatinas

Este estudo é um estudo paralelo randomizado, duplo-cego controlado por placebo, conduzido em Istambul, Turquia.

FUNDO

A doença cardiovascular (DCV) foi e ainda é a causa número 1 de mortes em todo o mundo. Segundo a Organização Mundial da Saúde (OMS), 1 em cada 3 mortes foi causada por DCV em 2012. Doença cardíaca e derrame foram os assassinos nº 1 e nº 2 em todo o mundo, de acordo com a American Heart Association. Na Turquia, é ainda pior, 40% de todas as mortes foram causadas por DCV. Essa alta prevalência traz naturalmente uma enorme carga de doenças e, em muitos países, há pesquisas em andamento para mitigar o risco de DCV.

É fundamental destacar que a DCV não é uma doença única, mas sim uma família de doenças causadas principalmente por uma patologia comum denominada "aterosclerose". A aterosclerose é a formação de placa nas paredes das artérias que leva a um diâmetro reduzido do lúmen, causando danos aos órgãos ou eventos clínicos como infarto do miocárdio (IM), angina ou acidente vascular cerebral. Uma das duas razões da aterosclerose é a hiperlipidemia, que é o tema deste estudo. É evidente que a aterosclerose e os lipídios estão relacionados; as elevações do colesterol LDL circulante desempenham um papel central na aterogênese, visto que provocam a formação de placa gordurosa. Portanto, em todas as diretrizes clínicas, o nível de LDL é o alvo primário para prevenir a aterosclerose. No entanto, estudos mais recentes revelaram que o LDL é estruturalmente heterogêneo com base em seu tamanho e densidade. Existem partículas de LDL grandes e flutuantes e partículas de LDL pequenas e densas, que se acredita serem mais aterogênicas. Indivíduos que possuem uma grande quantidade de partículas de LDL pequenas e densas têm um risco aumentado de eventos CV, independentemente de seu nível de LDL total. Em estudos, o perfil de LDL pequeno e denso foi associado a um aumento de três a sete vezes no risco de DCV, pois: 1- Têm maior capacidade de penetrar na parede arterial. 2- São facilmente oxidados.

A principal abordagem terapêutica no tratamento da LDL pequena e densa é o uso de drogas que diminuem os níveis séricos de triglicerídeos (TG), pois também provocam uma mudança no perfil de tamanho da LDL para espécies maiores, menos densas e, portanto, menos aterogênicas. Essas drogas mais comumente usadas são as estatinas. Além das estatinas, há fortes evidências de que os ácidos graxos ômega-3 também têm um efeito benéfico na redução dos TGs. No entanto, seu efeito sobre LDL pequeno e denso ainda não foi suficientemente estudado. Se os ácidos graxos ômega-3 têm um efeito benéfico na mudança do perfil de LDL para partículas menos densas e maiores, a suplementação de ômega-3 será bastante eficaz para pacientes com hiperlipidemia. Dado o fato de que o uso de estatina é o padrão-ouro em todas as diretrizes clínicas, este estudo não comparará estatinas com ácidos graxos ômega-3 e, em vez disso, comparará a monoterapia com estatina ao uso combinado de estatina e suplementos de ômega-3 para investigar se o ômega-3 ácidos graxos têm um papel de suporte para estatina.

RECRUTAMENTO E AMOSTRAGEM:

Os participantes elegíveis eram homens ou mulheres de Istambul, Turquia, com idade entre 50 e 79 anos, que receberam uma dose estável de atorvastatina para o controle dos níveis de LDL-C por pelo menos 8 semanas antes da triagem inicial.

Cem pacientes foram selecionados para triagem inicial e 44 atenderam aos critérios de inclusão/exclusão e foram randomizados para a intervenção usando www.randomization.com.

Os participantes foram informados informalmente, primeiro por telefone, e depois convidados para a Clínica por meio de uma Carta Convite do Paciente. Foi realizada uma sessão estruturada de informação individual com cada participante na Clínica, durante a qual foi entregue uma Ficha de Informação ao Participante. Os participantes forneceram consentimento informado por escrito, assinando o Formulário de Consentimento do Participante.

TAMANHO DA AMOSTRA

O tamanho total da amostra foi de 44, consistindo em dois grupos de 22 sujeitos (controle e grupo de intervenção).

Esperava-se que um tamanho de amostra alvo de 36 indivíduos (18 por braço) fornecesse pelo menos 80% de poder para detectar uma diferença de 5% ou mais no resultado primário concentração de partículas não-HDL-C e LDL-C III quando comparado com placebo ( α=0,05). O tamanho da amostra foi atribuído como 44 para permitir o atrito do assunto e outras causas potenciais de retirada do estudo até 20%.

O cálculo do poder foi baseado nas mudanças médias na medição de não-HDL-C do estudo COMBOS anterior, que é o maior estudo randomizado controlado por placebo que tem o mesmo desenho deste estudo. Os dados do estudo COMBOS são resumidos da seguinte forma:

Grupo de Intervenção:

média não-HDL inicial + desvio padrão (DP): 135,8 mg/dL + 24,5 mg/dL média não-HDL final + DP: 124,1 mg/dL + 24,7 mg/dL Alteração percentual: -7,9%

Grupo Placebo:

média não HDL basal +DP: 141,3 mg/dL + 29,3 mg/dL média não HDL final + DP: 138,8 mg/dL + 32,0 mg/dL Alteração percentual: -1,5%

MÉTODOS

Foi realizado um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de grupos paralelos. Antes da entrada na fase de intervenção do estudo, foram realizadas 8 semanas de introdução alimentar. Os participantes do estudo receberam aconselhamento dietético durante as 8 semanas anteriores à intervenção, com base na dieta saudável para o coração estruturada nas diretrizes do Instituto Nacional de Excelência em Cuidados de Saúde (NICE) do Reino Unido (RU) (2014) e foram instruídos a manter essa dieta durante todo o estudar. A adesão ao aconselhamento dietético também foi medida por um diário alimentar de ingestão ponderada de 3 dias na semana 4. Medidas domésticas foram usadas para avaliar a ingestão de alimentos. O teor de nutrientes da dieta foi estimado usando o software Nutritics (Nutritics Ltd, Irlanda) usando tabelas de composição de alimentos UK: Scientific Advisory Committee on Nutrition (SACN) 2015.

Após a introdução dietética, as medições basais de triglicerídeos (TG) no sangue em jejum, colesterol total (TC), colesterol de lipoproteína de alta densidade (HDL-C), colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL-C) e LDL-C sub grupos (LDL-C I, LDL-C II, LDL-C III, LDL-C IV, LDL-C V) foram realizados para todos os indivíduos em 2 clínicas separadas por 1 semana, e as médias foram usadas como valores basais. O colesterol não lipoproteína de alta densidade (não-HDL-C) foi calculado subtraindo-se o HDL-C do CT.

Após as medições iniciais, todos os participantes foram randomizados em números iguais para receber 4g/dia de EPA (75%) e DHA (25%) ésteres etílicos ou 4g/dia de azeite (placebo) por 8 semanas em combinação com a mesma dose de atorvastatina eles foram prescritos. Para todos os indivíduos, a dosagem de atorvastatina foi mantida constante durante todo o ensaio.

Ambos os grupos consumiram quatro cápsulas de 1000 mg por via oral 4 vezes ao dia e a adesão foi medida pelo número de cápsulas consumidas em relação ao número estimado para ser consumido.

As medições iniciais foram repetidas no final da semana 8. Os participantes e investigadores do estudo permaneceram cegos para todos os resultados laboratoriais até a conclusão da análise.

MEDIDAS BIOQUÍMICAS

As análises laboratoriais foram realizadas por e-Lab Laboratories (Istambul, Turquia) no soro ou plasma de amostras de sangue em jejum de 12 horas. LDL-C, VLDL-C e HDL-C foram medidos com ensaio colorimétrico enzimático homogêneo da Roche Diagnostics (EUA). TG e TC foram medidos com ensaio colorimétrico enzimático da Roche Diagnostics (EUA). Subgrupos de LDL-C foram analisados ​​por eletroforese por Lipoprint (Quantimetrix, EUA).

ANÁLISE ESTATÍSTICA

As análises estatísticas foram realizadas com o Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) versão 24 (IBM, EUA).

A análise demográfica e de linha de base foi realizada para todos os participantes do estudo, enquanto a análise de eficácia foi realizada apenas em indivíduos que completaram com sucesso o protocolo de estudo de 8 semanas. Os pontos finais primários de eficácia são alteração percentual da concentração de partículas não-HDL e LDL-C III em relação à linha de base; pontos finais secundários de eficácia são alterações em TG, TC, LDL-C, VLDL-C e HDL-C.

A distribuição normal da amostra foi verificada com o teste de Shapiro-Wilk. O teste ANOVA de modelo misto foi realizado para comparar as alterações nos parâmetros de resultado desde a linha de base até o final do tratamento entre os grupos de intervenção e controle.

Testes t pareados foram realizados para analisar as alterações desde o início até a semana 8 para cada parâmetro de resultado, e vários testes t independentes foram realizados para analisar diferenças significativas entre os grupos ao longo dos pontos de tempo. Um valor de P < 0,05 determinou significância estatística.