Effekt av n-3-fettsyratillskott hos hyperlipidemiska patienter som tar statiner

Denna studie är en parallell randomiserad, dubbelblind placebokontrollerad studie som genomfördes i Istanbul, Turkiet.

BAKGRUND

Hjärt- och kärlsjukdomar (CVD) har varit och är fortfarande den största dödsorsaken över hela världen. Enligt Världshälsoorganisationen (WHO) orsakades 1 av var 3 dödsfall av hjärt-kärlsjukdom 2012. Hjärtsjukdomar och stroke var mördarna nr 1 och nr 2 i världen, enligt American Heart Association. I Turkiet är det ännu värre, 40 % av alla dödsfall orsakades av hjärt-kärlsjukdom. En sådan hög prevalens medför naturligtvis en enorm sjukdomsbörda och i många länder pågår forskning för att minska risken för hjärt-kärlsjukdom.

Det är viktigt att betona att hjärt-kärlsjukdom inte är en enda sjukdom, det är faktiskt en familj av sjukdomar som oftast orsakas av en vanlig patologi som heter "ateroskleros". Åderförkalkning är plackbildning i artärväggar som leder till en minskad lumendiameter, vilket orsakar organskador eller kliniska händelser som hjärtinfarkt (MI), angina eller stroke. En av de två orsakerna till ateroskleros är hyperlipidemi, vilket är temat för denna studie. Ateroskleros och lipider är uppenbart relaterade; höjningarna i cirkulerande LDL-kolesterolnivåer spelar en central roll i aterogenesen, med tanke på att de orsakar bildningen av fettplack. Därför, i alla kliniska riktlinjer, är LDL-nivån det primära målet för att förebygga åderförkalkning. Nyare studier har dock visat att LDL är strukturellt heterogent baserat på dess storlek och densitet. Det finns stora, flytande LDL-partiklar och små, täta LDL-partiklar, som tros vara mer aterogena. Individer som har en stor mängd små och täta LDL-partiklar löper en ökad risk för CV-händelser, oavsett deras totala LDL-nivå. I studier var liten och tät LDL-profil associerad med en trefaldig till sjufaldig ökning av risken för hjärt-kärlsjukdom eftersom de:1- har ökad förmåga att penetrera artärväggen. 2- Oxideras lätt.

Den huvudsakliga terapeutiska metoden för att behandla små och täta LDL är att använda läkemedel som sänker serumtriglyceridnivåer (TG), eftersom de också orsakar en förändring av LDL-storleksprofilen till större, mindre täta och därför mindre aterogena arter. Vanligast använda sådana läkemedel är statiner. Förutom statiner finns det starka bevis för att omega-3-fettsyror också har en gynnsam effekt för att sänka TG. Men deras effekt på små, täta LDL har inte studerats tillräckligt ännu. Om omega-3-fettsyror har en gynnsam effekt för att ändra LDL-profilen till mindre täta och större partiklar, kommer omega-3-tillskott vara ganska effektivt för patienter med hyperlipidemi. Med tanke på att statinanvändning är guldstandarden i alla kliniska riktlinjer kommer denna studie inte att jämföra statiner med omega-3-fettsyror utan istället jämföra statinmonoterapi med kombinerad användning av statin och omega-3-tillskott för att undersöka om omega-3 fettsyror har en stödjande roll för statin.

REKRYTERING OCH PROVTAGNING:

Kvalificerade deltagare var män eller kvinnor från Istanbul, Turkiet, i åldern mellan 50 och 79 år som hade fått en stabil dos av atorvastatin för kontroll av LDL-C-nivåer åtminstone i 8 veckor före initial screening.

Hundra patienter valdes ut för initial screening och 44 matchade inklusions-/exklusionskriterierna och randomiserades till interventionen med hjälp av www.randomization.com.

Deltagarna informerades först informellt via telefon och bjöds sedan in till kliniken genom ett inbjudningsbrev till patienten. En strukturerad en-till-en informationssession genomfördes med varje deltagare på kliniken, under vilken de fick ett deltagarinformationsblad. Deltagarna lämnade skriftligt informerat samtycke genom att underteckna ett deltagarsamtyckesformulär.

PROVSTORLEK

Den totala urvalsstorleken var 44, bestående av två 22-ämnesgrupper (kontroll- och interventionsgrupp).

En målinriktad provstorlek på 36 försökspersoner (18 per arm) förväntades ge minst 80 % kraft för att upptäcka en skillnad på 5 % eller mer i primärt resultat av icke-HDL-C och LDL-C III-partikelkoncentration jämfört med placebo ( a=0,05). Urvalsstorleken angavs till 44 för att möjliggöra förslitning av försökspersoner och andra potentiella orsaker till upp till 20 procents tillbakadragande av studier.

Effektberäkningen baserades på medelförändringarna i icke-HDL-C-mätningar från den tidigare COMBOS-studien som är en största randomiserade placebokontrollerade studie som har samma design som denna studie. Data från COMBOS-studien sammanfattas enligt följande:

Interventionsgrupp:

baseline icke-HDL-medelvärde + standardavvikelse (SD): 135,8 mg/dL + 24,5 mg/dL slutligt icke-HDL-medelvärde + SD: 124,1 mg/dL + 24,7 mg/dL Procentuell förändring: -7,9 %

Placebogrupp:

baseline icke-HDL-medelvärde +SD: 141,3 mg/dL + 29,3 mg/dL slutligt icke-HDL-medelvärde + SD: 138,8 mg/dL + 32,0 mg/dL Procentuell förändring: -1,5 %

METODER

En randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie med parallella grupper genomfördes. Innan studiens interventionsfas gick in, genomfördes 8 veckors kosttillskott. Studiedeltagarna fick kostrådgivning under de 8 veckorna före interventionen, baserad på den hjärthälsosamma dieten som är strukturerad i Storbritanniens (Storbritannien) National Institute of Health Care Excellence (NICE) riktlinjer (2014) och instruerades att upprätthålla denna diet under hela studie. Efterlevnaden av kostråden mättes också med en 3-dagars vägd matdagbok vid vecka 4. Hushållsmått användes för att bedöma matintaget. Näringsinnehållet i kosten uppskattades med hjälp av Nutritics programvara (Nutritics Ltd, Irland) med hjälp av UK: Scientific Advisory Committee on Nutrition (SACN) 2015 livsmedelssammansättningstabeller.

Efter kostintroduktionen, baslinjemätningar av fastande blodtriglycerider (TG), totalt kolesterol (TC), högdensitetslipoproteinkolesterol (HDL-C), lågdensitetslipoproteinkolesterol (LDL-C) och LDL-C-sub. grupper (LDL-C I, LDL-C II, LDL-C III, LDL-C IV, LDL-C V) utfördes för alla försökspersoner på 2 kliniker åtskilda med 1 vecka, och medelvärdet användes som baslinjevärden. Icke-högdensitetslipoproteinkolesterol (icke-HDL-C) beräknades genom att subtrahera HDL-C från TC.

Efter baslinjemätningar randomiserades alla deltagare i lika antal för att få antingen 4g/dag EPA (75%) & DHA (25%) etylestrar eller 4g/dag olivolja (placebo) i 8 veckor i kombination med samma dos av atorvastatin de hade blivit utskrivna. För alla försökspersoner hölls atorvastatindoseringen konstant under hela försöket.

Båda grupperna konsumerade fyra 1000 mg kapslar oralt 4 gånger dagligen och följsamheten mättes genom antalet förbrukade kapslar i förhållande till det antal som uppskattades att konsumeras.

Baslinjemätningar upprepades i slutet av vecka 8. Studiedeltagare och utredare förblev blinda för alla laboratorieresultat tills analysen slutförts.

BIOKEMISKA MÄTNINGAR

Laboratorieanalyser utfördes av e-Lab Laboratories (Istanbul, Turkiet) på serum eller plasma från 12 timmars fastande blodprover. LDL-C, VLDL-C och HDL-C mättes med homogen enzymatisk kolorimetrisk analys av Roche Diagnostics (USA). TG och TC mättes med enzymatisk kolorimetrisk analys av Roche Diagnostics (USA). LDL-C-undergrupper analyserades med elektrofores av Lipoprint (Quantimetrix, USA).

STATISTISK ANALYS

Statistiska analyser utfördes med Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) version 24 (IBM, USA).

Demografisk analys och baslinjeanalys utfördes för alla studiedeltagare, medan effektanalys utfördes endast på försökspersoner som framgångsrikt genomförde 8-veckors studieprotokollet. De primära effektändpunkterna är icke-HDL- och LDL-C III-partikelkoncentrationen procentuell förändring från baslinjen; sekundära effektslutpunkter är förändringar i TG, TC, LDL-C, VLDL-C och HDL-C.

Normalfördelning av provet kontrollerades med Shapiro-Wilks test. ANOVA-test med blandad modell utfördes för att jämföra förändringar i resultatparametrar från baslinje till behandlingsslut mellan interventions- och kontrollgrupperna.

Parade t-tester utfördes för att analysera förändringarna från baslinje till vecka 8 för varje utfallsparameter, och flera oberoende t-tester utfördes för att analysera signifikanta skillnader mellan grupper över tidpunkter. Ett P-värde < 0,05 bestämd statistisk signifikans.