Effect van n-3-vetzuursuppletie bij hyperlipidemische patiënten die statines gebruiken

Deze studie is een parallelle, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie die werd uitgevoerd in Istanbul, Turkije.

ACHTERGROND

Hart- en vaatziekten (HVZ) waren en zijn nog steeds doodsoorzaak nummer 1 over de hele wereld. Volgens de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) werd in 2012 1 op de 3 sterfgevallen veroorzaakt door HVZ. Volgens de American Heart Association waren hartaandoeningen en beroertes de nr. 1 en nr. 2 moordenaars wereldwijd. In Turkije is het nog erger, 40% van alle sterfgevallen werd veroorzaakt door HVZ. Zo'n hoge prevalentie brengt natuurlijk een enorme ziektelast met zich mee en in veel landen is er lopend onderzoek om het risico op hart- en vaatziekten te verminderen.

Het is essentieel om te benadrukken dat HVZ geen enkele ziekte is, het is eigenlijk een familie van ziekten die meestal worden veroorzaakt door een gemeenschappelijke pathologie genaamd "atherosclerose". Atherosclerose is plaquevorming in slagaderwanden die leidt tot een verkleinde lumendiameter, waardoor orgaanschade of klinische gebeurtenissen zoals myocardinfarct (MI), angina pectoris of beroerte worden veroorzaakt. Een van de twee oorzaken van atherosclerose is hyperlipidemie, het thema van deze studie. Atherosclerose en lipiden zijn duidelijk gerelateerd; de verhogingen van het circulerend LDL-cholesterolgehalte spelen een centrale rol bij atherogenese, gezien het feit dat ze de vorming van vetplaque veroorzaken. Daarom is in alle klinische richtlijnen het LDL-niveau het primaire doel om atherosclerose te voorkomen. Recentere studies hebben echter aangetoond dat LDL structureel heterogeen is op basis van zijn grootte en dichtheid. Er zijn grote, drijvende LDL-deeltjes en kleine, dichte LDL-deeltjes, waarvan wordt aangenomen dat ze meer atherogeen zijn. Personen met een grote hoeveelheid kleine en dichte LDL-deeltjes lopen een verhoogd risico op CV events, ongeacht hun totale LDL-niveau. In onderzoeken werd een klein en dicht LDL-profiel in verband gebracht met een drievoudige tot zevenvoudige toename van het risico op HVZ omdat ze: 1- Het verhoogde vermogen hebben om de arteriële wand te penetreren. 2- Worden gemakkelijk geoxideerd.

De belangrijkste therapeutische benadering om kleine en dichte LDL te behandelen, is het gebruik van geneesmiddelen die serumtriglyceriden (TG) -spiegels verlagen, omdat ze ook een verandering in het LDL-grootteprofiel veroorzaken naar grotere, minder dichte en daarom minder atherogene soorten. De meest gebruikte dergelijke medicijnen zijn statines. Naast statines is er sterk bewijs dat omega-3-vetzuren ook een gunstig effect hebben bij het verlagen van TG's. Hun effect op kleine, dichte LDL is echter nog niet voldoende bestudeerd. Als omega-3-vetzuren een gunstig effect hebben bij het veranderen van het LDL-profiel naar minder dichte en grotere deeltjes, zal omega-3-suppletie behoorlijk effectief zijn voor patiënten met hyperlipidemie. Gezien het feit dat statinegebruik de gouden standaard is in alle klinische richtlijnen, zal deze studie statines niet vergelijken met omega-3-vetzuren en in plaats daarvan statinemonotherapie vergelijken met het gecombineerde gebruik van statines en omega-3-supplementen om te onderzoeken of omega-3 vetzuren hebben een ondersteunende rol voor statine.

WERVING EN BEMONSTERING:

Geschikte deelnemers waren mannen of vrouwen uit Istanboel, Turkije, in de leeftijd tussen 50 en 79 jaar die gedurende ten minste 8 weken voor de eerste screening een stabiele dosis atorvastatine hadden gekregen voor de controle van de LDL-C-spiegels.

Honderd patiënten werden geselecteerd voor de eerste screening en 44 voldeden aan de inclusie-/exclusiecriteria en werden gerandomiseerd naar de interventie met behulp van www.randomization.com.

Deelnemers werden eerst informeel via de telefoon geïnformeerd en vervolgens uitgenodigd voor de kliniek door middel van een patiëntenuitnodigingsbrief. Met elke deelnemer in de Clinic werd een gestructureerde één-op-één informatiesessie gehouden, waarbij ze een deelnemersinformatieblad kregen. Deelnemers hebben schriftelijke geïnformeerde toestemming gegeven door het toestemmingsformulier voor deelnemers te ondertekenen.

STEEKPROEFGROOTTE

De totale steekproefomvang was 44, bestaande uit twee groepen van 22 proefpersonen (controlegroep en interventiegroep).

Van een beoogde steekproefomvang van 36 proefpersonen (18 per arm) werd verwacht dat deze ten minste 80% vermogen zou bieden om een ​​verschil van 5% of meer te detecteren in de primaire uitkomst niet-HDL-C- en LDL-C III-deeltjesconcentratie in vergelijking met placebo ( α=0,05) . De steekproefomvang werd toegewezen als 44 om rekening te houden met uitval van proefpersonen en andere mogelijke oorzaken van stopzetting van de studie tot 20%.

De powerberekening was gebaseerd op de gemiddelde veranderingen in niet-HDL-C-metingen van de vorige COMBOS-studie, de grootste gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie met dezelfde opzet als deze studie. De gegevens van de COMBOS-studie zijn als volgt samengevat:

Interventiegroep:

basislijn niet-HDL gemiddelde + standaarddeviatie (SD): 135,8 mg/dL + 24,5 mg/dL eind niet-HDL gemiddelde + SD: 124,1 mg/dL + 24,7 mg/dL Procentuele verandering: -7,9%

Placebo-groep:

basislijn niet-HDL gemiddelde +SD: 141,3 mg/dL + 29,3 mg/dL eind niet-HDL gemiddelde + SD: 138,8 mg/dL + 32,0 mg/dL Procentuele verandering: -1,5%

METHODEN

Er werd een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie met parallelle groepen uitgevoerd. Voordat de interventiefase van het onderzoek werd gestart, werd een dieet van 8 weken uitgevoerd. De deelnemers aan de studie kregen gedurende de 8 weken voorafgaand aan de interventie voedingsadvies, gebaseerd op het hart-gezonde dieet dat is gestructureerd in de richtlijnen van het National Institute of Health Care Excellence (NICE) (2014) van het Verenigd Koninkrijk (VK) en kregen de instructie om dit dieet gedurende de hele periode vol te houden. studie. Naleving van voedingsadviezen werd ook gemeten door een 3-daags gewogen voedseldagboek in week 4. Huishoudelijke maatregelen werden gebruikt om de voedselinname te beoordelen. Het voedingsgehalte van het dieet werd geschat met behulp van Nutritics-software (Nutritics Ltd, Ierland) met behulp van UK: Scientific Advisory Committee on Nutrition (SACN) 2015 voedselsamenstellingstabellen.

Na de voedingsinleiding, basislijnmetingen van nuchtere bloedtriglyceriden (TG), totaal cholesterol (TC), high-density lipoprotein-cholesterol (HDL-C), low-density lipoprotein-cholesterol (LDL-C) en LDL-C-sub groepen (LDL-C I, LDL-C II, LDL-C III, LDL-C IV, LDL-C V) werden uitgevoerd voor alle proefpersonen in 2 klinieken gescheiden door 1 week, en de gemiddelden werden gebruikt als basiswaarden. Non-High-density Lipoprotein-cholesterol (non-HDL-C) werd berekend door HDL-C van TC af te trekken.

Na basislijnmetingen werden alle deelnemers in gelijke aantallen gerandomiseerd om gedurende 8 weken ofwel 4 g/dag EPA (75%) & DHA (25%) ethylesters ofwel 4 g/dag olijfolie (placebo) te krijgen in combinatie met dezelfde dosis atorvastatine ze waren voorgeschreven. Voor alle proefpersonen werd de dosering van atorvastatine gedurende de hele proef constant gehouden.

Beide groepen consumeerden vier maal daags oraal vier capsules van 1000 mg en de therapietrouw werd gemeten aan de hand van het aantal geconsumeerde capsules in verhouding tot het geschatte aantal geconsumeerde capsules.

Basislijnmetingen werden aan het einde van week 8 herhaald. Studiedeelnemers en onderzoekers bleven blind voor alle laboratoriumresultaten tot voltooiing van de analyse.

BIOCHEMISCHE METINGEN

Laboratoriumanalyses werden uitgevoerd door e-Lab Laboratories (Istanbul, Turkije) op het serum of plasma van 12 uur nuchtere bloedmonsters. LDL-C, VLDL-C en HDL-C werden gemeten met homogene enzymatische colorimetrische assay van Roche Diagnostics (VS). TG en TC werden gemeten met enzymatische colorimetrische assay van Roche Diagnostics (VS). LDL-C-subgroepen werden geanalyseerd met elektroforese door Lipoprint (Quantimetrix, VS).

STATISTISCHE ANALYSE

Statistische analyses werden uitgevoerd met Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) versie 24 (IBM, VS).

Demografische analyse en basislijnanalyse werden uitgevoerd voor alle deelnemers aan de studie, terwijl de werkzaamheidsanalyse alleen werd uitgevoerd bij proefpersonen die het 8 weken durende onderzoeksprotocol met succes voltooiden. De primaire werkzaamheidseindpunten zijn de procentuele verandering van de niet-HDL- en LDL-C III-deeltjesconcentratie ten opzichte van de uitgangswaarde; secundaire werkzaamheidseindpunten zijn veranderingen in TG, TC, LDL-C, VLDL-C en HDL-C.

De normale verdeling van het monster werd gecontroleerd met de Shapiro-Wilk-test. Er werd een ANOVA-test met een gemengd model uitgevoerd om veranderingen in uitkomstparameters van baseline tot het einde van de behandeling tussen de interventie- en controlegroepen te vergelijken.

Er werden gepaarde t-testen uitgevoerd om de veranderingen vanaf baseline tot week 8 voor elke uitkomstparameter te analyseren, en er werden meerdere onafhankelijke t-testen uitgevoerd om significante verschillen tussen groepen op tijdspunten te analyseren. Een P-waarde < 0,05 bepaalde de statistische significantie.