Fedratinib 在中度和重度肝损伤受试者中的药代动力学和耐受性研究

纳入标准：

所有受试者的纳入标准（第 1 至 4 组）

受试者必须满足以下标准才能参加研究：

1. 在进行任何与研究相关的评估/程序之前，受试者必须理解并自愿签署 ICF。
2. 受试者愿意并能够遵守研究访问时间表和其他协议要求，包括限制
3. 受试者为男性，或签署知情同意书 (ICF) 时年龄≥ 18 岁且≤ 75 岁的未怀孕和非哺乳期女性。
4. 受试者在筛选时的体重指数 (BMI) ≥ 18 且 ≤ 40 kg/m2。

5. 没有生育能力的女性受试者必须：

   A。在筛选前至少 6 个月或绝经后（定义为筛选前连续 24 个月没有月经，且卵泡刺激素 [FSH] 水平处于绝经后范围内）已通过手术绝育（子宫切除术或双侧卵巢切除术；需要适当的文件）根据筛选时使用的实验室）； FSH 由研究者在咨询申办者的医疗监督员后酌情决定执行。

6. 育龄女性 (FCBP) 必须：

   1. 在筛选和基线时（在开始研究治疗之前）进行由研究者验证的阴性妊娠试验。 她必须同意在研究过程中（如适用）和研究治疗结束后进行持续妊娠测试。 即使对象实践真正的异性接触禁欲，这也适用。

   2. 要么承诺真正戒除异性接触（必须每月审查一次，如适用，并记录来源），要么同意使用并能够不间断地遵守以下任何一种高效避孕方法，开始给药前至少 14 天，研究治疗期间，以及最后一次 IP 给药后至少 30 天。

      • 激素避孕药（例如，避孕药、阴道环、透皮贴剂、注射剂、植入剂）；宫内节育器 (IUD)；输卵管结扎术;或进行输精管切除术的伴侣。 所选的节育形式必须在受试者接受第一剂 IP 时有效。

7. 男性受试者必须：

   A。在与孕妇发生性接触时实行真正的禁欲（必须每月审查一次，如适用，并记录来源）或同意使用屏障避孕方法（避孕套不是由天然[动物]膜制成[推荐使用乳胶避孕套]）接受研究治疗的女性或 FCBP，并且在最后一次 IP 给药后持续至少 30 天，即使他已经成功进行了输精管结扎术。

8. 受试者的临床实验室安全测试结果在正常范围内或研究者可接受。

9. 受试者不发热（发热定义为 ≥ 38°C 或 100.3°F），仰卧收缩压 (BP) ≥ 90 且 ≤ 160 mm Hg，仰卧舒张压 ≥ 50 且 ≤ 100 mm Hg，脉率 ≥ 40筛选时每分钟 ≤ 100 次心跳。

   中度或重度肝损伤受试者的纳入标准（第 1 组和第 3 组）

   每个患有中度或重度肝功能损害的受试者还必须满足下面列出的所有入组标准：

10. 由于慢性肝病和/或之前饮酒，受试者有中度或重度肝功能损害或肝硬化。

11. 受试者具有 Child-Pugh 评分定义的中度（第 1 组）或重度（第 3 组）肝损伤。

    • 第 1 组受试者（中度肝功能不全）需要通过活组织检查、腹腔镜检查或影像学检查证实肝硬化诊断，筛选时 Child-Pugh 评分≥ 7 至 ≤ 9。
    • 第 3 组受试者（严重肝功能不全）需要通过活组织检查、腹腔镜检查或影像学检查证实肝硬化诊断，筛选时 Child-Pugh 评分≥ 10 至 ≤ 13。

    如果在筛选之前未进行活检或腹腔镜检查，则只有当受试者患有慢性肝病和门静脉高压症的客观证据（通过影像学或静脉曲张进行腹水诊断）或目前正在服用治疗门静脉高压症后果的药物时，才能包括受试者。

    应将受试者纳入与最准确反映过去 6 个月内最严重肝病分类的 Child-Pugh 分类评分对应的组（根据既往病史或体格检查观察）。

    *注意：如果 Child-Pugh 评分之前在过去 6 个月内计算并记录，并且比筛选时计算的评分更严重，则之前的值将用于研究入组目的。 如果筛选 Child-Pugh 分数更严重，则将使用它。 如果在筛选前的 6 个月内未计算出分数，则将使用筛选时获得的分数。 应提供足够的文件来证实分配给每个受试者的 Child-Pugh 分数。

12. 受试者必须在筛选前至少 1 个月身体状况稳定，具有临床可接受的病史、PE、临床实验室测试、生命体征和 12 导联心电图，与研究者判断的潜在稳定肝损伤状况一致。
13. 受试者必须在伴随用药方案中保持稳定（定义为在给药前 7 天或 5 个半衰期 [以较长者为准] 内不开始新药物治疗或伴随药物治疗的剂量或频率发生变化与 fedratinib）。
14. 受试者可以用利尿剂治疗腹水。 研究者可酌情包括入组时患有严重腹水的受试者。
15. 受试者可能有脑病史；但是，他们必须在筛选前接受至少 1 个月的稳定治疗，并且在筛选前的 1 个月内不得有急性脑病发作。
16. 受试者不得有肝肾综合征或溶血病史。
17. 受试者在筛选时具有正常或临床上可接受的 12 导联心电图（QTcF ≤ 480 毫秒）。

18. 根据 Cockcroft-Gault 公式计算，受试者在筛选时的估计肌酐清除率必须≥ 60 mL/min。

    匹配的健康受试者的纳入标准（第 2 组和第 4 组）每个匹配的健康受试者必须满足下面列出的所有入组标准：

19. 受试者没有任何会干扰研究评估的具有临床意义的疾病。
20. 受试者的肝脏相关实验室检查结果在各自的参考范围内或被研究者判断为临床上可接受的。
21. 根据需要，受试者必须在性别、年龄（± 10 岁）和体重（± 13.6 公斤 [30 磅]）方面与第 1 组或第 3 组中的受试者相匹配。
22. 根据过去的病史、PE、生命体征、心电图和临床实验室安全测试确定，受试者身体健康。 临床实验室安全测试（即血液学、化学和尿液分析）和 12 导联 ECG 必须在正常范围内或根据研究者的判断在临床上可接受。

23. 受试者在筛选时具有正常或临床上可接受的 12 导联心电图。 此外：

    1. 如果是男性，受试者在筛选时的 QTcF 值≤ 450 毫秒。
    2. 如果是女性，受试者在筛选时的 QTcF 值≤ 470 毫秒。

排除标准：

存在以下任何一项都会将受试者排除在注册之外：

1. 受试者有韦尼克脑病 (WE) 病史。
2. 受试者有 WE 的体征或症状（例如，严重的共济失调、眼麻痹或小脑体征），但没有通过硫胺素水平和脑部 MRI 排除 WE 的记录。
3. 受试者患有硫胺素缺乏症，定义为全血中的硫胺素水平低于机构标准的正常范围，并且在参加研究之前未被证明已得到纠正。
4. 受试者有任何重大和相关的医疗状况、实验室异常或精神疾病，这些疾病会阻止受试者参加研究者酌情决定的研究。
5. 如果他或她要参加研究，受试者有任何情况会使受试者处于不可接受的风险中。
6. 受试者有任何混淆解释研究数据能力的情况。
7. 受试者怀孕或哺乳。
8. 受试者在首次给药前 30 天内或该研究药物的 5 个半衰期（如果已知）内（以较长者为准）接触过研究药物（新化学实体）。
9. 受试者在首次给药前 14 天或 5 个半衰期（以较长者为准）内使用过中度或强效 CYP3A4 和/或 CYP2C19 诱导剂和/或抑制剂（包括圣约翰草）。 印第安纳大学“细胞色素 P450 药物相互作用表”应用于确定 CYP3A4 的抑制剂和/或诱导剂 (http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx)。
10. 受试者有任何可能影响药物吸收、分布、代谢和排泄的手术或医疗状况，例如减肥手术。 可能包括阑尾切除术和胆囊切除术的受试者。
11. 受试者在向血库或献血中心给药前 2 周内献血或血浆。

12. 受试者在剂量给药前 2 年内有药物滥用史（根据当前版本的诊断和统计手册定义），或药物筛选试验呈阳性，反映出服用过非法药物。

    A。 如果肝功能不全受试者的药物筛查阳性是由于处方药的使用，则必须与申办者的医学监测员一起审查处方药的具体药物和给药方案，以确保不干扰本研究的 PK 评估，根据协议。 该决定及其理由将记录在审判主文件中。

13. 受试者在给药前 1 年内有酗酒史（根据当前版本的诊断和统计手册定义），或酒精筛查呈阳性。
14. 受试者在筛查时的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 抗体检测呈阳性。
15. 受试者每天吸食超过 10 支香烟，或等量的其他烟草产品（自我报告）。
16. 受试者在给药后 90 天内接受过活疫苗接种（不包括季节性流感疫苗接种）。
17. 受试者是临床工作人员的一部分或研究现场工作人员的家庭成员。
18. 受试者出于任何原因被研究者认为不适合本研究，包括无法与研究者或临床工作人员沟通或合作的受试者。
19. 受试者对昂丹司琼过敏。 4.3.1. 中度或重度肝损伤受试者的排除标准（第 1 组和第 3 组） 存在以下任何一项将排除肝损伤受试者入组：
20. 受试者有任何严重的身体状况（不包括肝功能损害和相关并发症）、与肝功能损害和相关并发症无关的临床显着实验室异常或精神疾病，这些都会阻止受试者签署 ICF 并根据研究者的判断参与研究。
21. 受试者目前患有肝性脑病，伴有时间或地点定向障碍、嗜睡、木僵、昏迷、无人格/行为、僵硬或反应过度——或在筛选后 1 个月内出现过此类情况。 有 3 级或 4 级脑病病史并同时接受药物治疗以控制脑病的肝脏受试者将接受 Child-Pugh 分类的治疗前评分。

22. 受试者在筛选后 6 个月内有早期/计划肝移植史或已接受肝移植。

    匹配的健康受试者的排除标准（第 2 组和第 4 组）如果满足下列任何标准，每个匹配的健康受试者将被排除在外：

23. 受试者有任何临床上显着的实验室异常，在研究者看来，这些异常被认为会阻止受试者安全地完成研究。
24. 受试者在研究前 3 个月内患有任何不稳定的临床显着疾病。
25. 受试者有任何严重的医疗状况、实验室异常或精神疾病会阻止受试者参与研究。

26. 受试者在首次服用 fedratinib 之前的 30 天或 5 个药物半衰期（以较长者为准）内使用过任何规定的全身或局部药物（包括但不限于镇痛药、麻醉药等）。

    A。在 fedratinib 给药前不到 30 天（但至少在 5 个半衰期之前）使用过（或将使用）处方药的受试者可以被允许进入研究，如果研究者预计这种使用不会有fedratinib 给药时持续的 PK 效应。 此类作用可包括但不限于细胞色素诱导或共价细胞色素抑制。 这些案例必须得到申办方医疗监督员的批准。 该决定及其理由将记录在审判主文件中。

27. 在 fedratinib 首次给药前的 14 天或 5 个药物半衰期（以较长者为准）内，受试者使用过任何非处方的全身或局部药物（包括维生素/矿物质补充剂和草药）。

    A。在 fedratinib 给药前不到 14 天（但至少在 5 个半衰期之前）使用过（或将使用）非处方药的受试者可以被允许进入研究，如果研究者预计这种使用不会有fedratinib 给药时持续的 PK 效应。 此类作用可包括但不限于细胞色素诱导或共价细胞色素抑制。 这些案例必须得到申办方医疗监督员的批准。 该决定及其理由将记录在审判主文件中。

28. 受试者已知有乙型肝炎和/或丙型肝炎病史，或筛查时 HIV 抗体检测呈阳性 注意：接受乙型肝炎疫苗接种且乙型肝炎表面抗体检测呈阳性且两者均呈阴性的受试者乙型肝炎表面抗原和乙型肝炎核心抗体仍有资格参与研究。