中等度および重度の肝障害のある被験者におけるフェドラチニブの薬物動態および忍容性の研究

包含基準:

すべての被験者の包含基準（グループ1から4）

被験者は、研究に登録されるために次の基準を満たさなければなりません。

1. -被験者は、研究関連の評価/手順が実施される前に、ICFを理解し、自発的に署名する必要があります。
2. -被験者は、研究訪問スケジュールおよび制限を含むその他のプロトコル要件を喜んで順守することができます
3. -被験者は、インフォームドコンセントフォーム（ICF）に署名した時点で、18歳以上75歳以下の男性、または妊娠していないおよび授乳していない女性です。
4. -被験者は、スクリーニング時のボディマス指数（BMI）≧18および≦40 kg / m2です。

5. 出産の可能性がない女性被験者は、以下を行う必要があります。

   a. -スクリーニングの少なくとも6か月前、または閉経後（スクリーニング前に月経のない連続した24か月と定義され、閉経後の範囲の卵胞刺激ホルモン[FSH]レベルと定義）に外科的に不妊手術（子宮摘出術または両側卵巣摘出術;適切な文書が必要）されているスクリーニングで使用された検査室による); FSHは、スポンサーのメディカルモニターと相談して治験責任医師の裁量で実施されます。

6. 出産の可能性がある女性 (FCBP) は、次の条件を満たす必要があります。

   1. -スクリーニングおよびベースラインで治験責任医師によって検証された妊娠検査が陰性であること（研究治療を開始する前）。 彼女は、必要に応じて、研究の過程で進行中の妊娠検査に同意する必要があります 研究治療の終了後。 これは、被験者が異性愛者との接触を真に控えている場合でも適用されます。

   2. 異性愛者との接触を真に避けることを誓約するか (必要に応じて毎月見直し、ソースを文書化する必要があります)、次の非常に効果的な避妊方法のいずれかを使用することに同意し、それに従うことができます。投与の少なくとも14日前、研究治療中、およびIPの最後の投与後少なくとも30日間。

      • ホルモン避妊（例えば、経口避妊薬、膣内リング、経皮パッチ、注射、インプラント）;子宮内器具 (IUD);卵管結紮;または精管切除術のパートナー。 選択した避妊法は、被験者が IP の初回投与を受けるまでに有効でなければなりません。

7. 男性被験者は：

   a.妊娠中の女性との性的接触中は、真の禁欲を実践するか (該当する場合は毎月見直し、情報源を文書化する必要があります)、避妊のバリア法 (天然 [動物] 膜から作られていないコンドーム [ラテックス製コンドームが推奨されます]) を使用することに同意します。研究治療を受けている間、およびIPの最後の投与後少なくとも30日間、精管切除が成功した場合でも、女性またはFCBP。

8. -被験者は、治験責任医師が正常範囲内または許容できる臨床検査室安全性試験結果を持っています。

9. -被験者は無熱であり（熱は≥38°Cまたは100.3°Fと定義されます）、仰臥位収縮期血圧（BP）≥90および≤160 mm Hg、仰臥位拡張期血圧≥50および≤100 mm Hg、および脈拍数≥40スクリーニング時に毎分100拍以下。

   中等度または重度の肝障害のある被験者の選択基準（グループ 1 および 3）

   中等度または重度の肝障害を持つ各被験者は、エントリーのために以下にリストされているすべての基準も満たさなければなりません:

10. -被験者は、慢性肝疾患および/または以前のアルコール使用による中等度または重度の肝障害または肝硬変を患っています。

11. -被験者は、Child-Pughスコアで定義された中等度（グループ1）または重度（グループ3）の肝障害を持っています。

    • グループ1の被験者（中等度の肝障害）は、生検、腹腔鏡検査、または画像検査による肝硬変の診断の確認を文書化する必要があり、スクリーニング時にChild-Pughスコアが7以上9以下である必要があります。
    • グループ3の被験者（重度の肝障害）は、生検、腹腔鏡検査、または画像検査による肝硬変の診断の確認を文書化する必要があり、スクリーニング時にChild-Pughスコアが10以上から13以下である必要があります。

    スクリーニングの前に生検または腹腔鏡検査が実施されない場合、被験者は、慢性肝疾患および門脈圧亢進症の客観的証拠（画像または静脈瘤による腹水診断）、または門脈圧亢進症の結果に対する現在の投薬がある場合にのみ含めることができます。

    -被験者は、Child-Pugh分類スコアに対応するグループに登録する必要があります。これは、過去6か月以内の最も深刻な肝疾患の分類を最も正確に反映しています（過去の病歴または身体検査の観察に基づく）。

    *注: 過去 6 か月間に Child-Pugh スコアが以前に計算され、文書化されていて、それがスクリーニングで計算されたものよりも深刻である場合、その以前の値が研究エントリーの目的で使用されます。 スクリーニング Child-Pugh スコアがより深刻な場合は、それが使用されます。 スクリーニング前の 6 か月間にスコアが計算されなかった場合は、スクリーニング時に取得されたスコアが使用されます。 各被験者に割り当てられた Child-Pugh スコアを実証するために、適切な文書を提供する必要があります。

12. -被験者は、臨床的に許容される病歴、PE、臨床検査、バイタルサイン、および12誘導心電図によるスクリーニングの前に、少なくとも1か月間医学的に安定している必要があります。
13. -被験者は併用投薬レジメンで安定している必要があります（新しい投薬を開始しないこと、または投薬前の7日または5半減期（どちらか長い方）以内に併用投薬の投薬量または頻度を変更しないことと定義されます）フェドラチニブと併用）。
14. 被験者は、腹水に対して利尿薬で治療される場合があります。 登録時に重度の腹水を伴う被験者は、治験責任医師の裁量で含まれる場合があります。
15. 被験者は脳症の病歴がある可能性があります。ただし、スクリーニングの少なくとも 1 か月前から安定した治療を受けている必要があり、スクリーニングの 1 か月前に急性脳症のエピソードがあってはなりません。
16. 被験者は、肝腎症候群または溶血の病歴があってはなりません。
17. -被験者は、スクリーニング時に正常または臨床的に許容される12誘導心電図を持っています（QTcF≤480ミリ秒）。

18. -被験者は、Cockcroft-Gault式で計算されたスクリーニング時に推定クレアチニンクリアランスが60 mL /分以上である必要があります。

    一致した健康な被験者の包含基準 (グループ 2 および 4) 一致した健康な各被験者は、エントリーのために以下にリストされているすべての基準を満たさなければなりません。

19. -被験者には、研究評価を妨げる臨床的に重大な疾患はありません。
20. -被験者は、それぞれの参照範囲内の肝臓関連の検査結果を持っているか、治験責任医師によって臨床的に許容できると判断されました。
21. 被験者は、性別、年齢（± 10 歳）、体重（± 13.6 kg [30 ポンド]）に関して、必要に応じてグループ 1 または 3 の被験者と一致する必要があります。
22. -被験者は、過去の病歴、PE、バイタルサイン、ECG、および臨床検査室の安全性テストによって判断された健康状態にあります。 臨床検査室の安全性試験 (すなわち、血液学、化学、および尿検査) および 12 誘導心電図は、治験責任医師の判断により、正常範囲内または臨床的に許容できるものでなければなりません。

23. -被験者は、スクリーニング時に正常または臨床的に許容される12誘導心電図を持っています。 加えて：

    1. 男性の場合、被験者はスクリーニング時に450ミリ秒以下のQTcF値を持っています。
    2. 女性の場合、被験者はスクリーニング時にQTcF値が470ミリ秒以下です。

除外基準:

以下のいずれかが存在する場合、被験者は登録から除外されます。

1. 被験者はウェルニッケ脳症（WE）の既往歴があります。
2. -被験者は、チアミンレベルおよび脳MRIによるWEの除外が文書化されていないWEの徴候または症状（例、重度の運動失調、眼球麻痺または小脳徴候）を有する。
3. 被験者はチアミン欠乏症を患っており、全血中のチアミンレベルとして定義されています 制度基準による正常範囲を下回っており、研究への登録前に修正されていることが実証されていません。
4. -被験者は、治験責任医師の裁量で被験者が研究に参加することを妨げる重大かつ関連する病状、検査異常、または精神疾患を患っています。
5. -被験者は、被験者が研究に参加した場合に容認できないリスクにさらされる状態にある.
6. -被験者は、研究からのデータを解釈する能力を混乱させる何らかの状態を持っています。
7. 被験者は妊娠中または授乳中です。
8. 被験者は、最初の投与前の30日以内に治験薬（新しい化学物質）にさらされた、または知られている場合はその治験薬の5半減期（いずれか長い方）。
9. -被験者は、中程度または強力なCYP3A4および/またはCYP2C19誘導剤および/または阻害剤（セントジョンズワートを含む）を使用しました 14日以内または5半減期のいずれか長い方、最初の投与前。 インディアナ大学の「Cytochrome P450 Drug Interaction Table」を利用して、CYP3A4 の阻害剤および/または誘導剤を決定する必要があります (http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx)。
10. -被験者は、薬物の吸収、分布、代謝、および排泄に影響を与える可能性のある外科的または医学的状態を持っています。 虫垂切除術および胆嚢摘出術を受けた被験者が含まれる場合があります。
11. -被験者は、投与前2週間以内に血液または血漿を血液銀行または献血センターに寄付しました。

12. -被験者は、投薬前の2年以内に薬物乱用（現在のバージョンの診断および統計マニュアルで定義）の病歴がある、または違法薬物の消費を反映する陽性の薬物スクリーニング検査。

    a. 肝機能障害のある被験者の陽性薬物スクリーニングが処方薬の使用によるものである場合、特定の薬物および処方薬の投与レジメンをスポンサーのメディカルモニターでレビューして、この研究の PK 評価に干渉しないようにする必要があります。プロトコル。 決定とその根拠は、トライアル マスター ファイルに記録されます。

13. -被験者は、投与前1年以内にアルコール乱用（現在のバージョンの診断および統計マニュアルで定義）の履歴があるか、またはアルコールスクリーニングが陽性です。
14. -被験者は、スクリーニングでのヒト免疫不全ウイルス（HIV）抗体の検査で陽性の結果が得られました。
15. 被験者は1日に10本以上、または他のタバコ製品と同等の量のタバコを吸っています(自己申告)。
16. -被験者は、投与から90日以内に生ワクチン接種（季節性インフルエンザワクチン接種を除く）を受けています。
17. -被験者は、臨床スタッフの一部または研究施設のスタッフの家族です。
18. -被験者は、何らかの理由で、治験責任医師または臨床スタッフと通信または協力できない被験者を含め、治験責任医師によってこの研究に不適切であると見なされます。
19. 被験者はオンダンセトロンに対して過敏症です。 4.3.1. 中等度または重度の肝障害のある被験者の除外基準 (グループ 1 および 3) 以下のいずれかの存在は、肝障害のある被験者を登録から除外します。
20. -被験者は深刻な病状（肝障害および関連する合併症を除く）、肝障害および関連する合併症に関連しない臨床的に重大な検査異常、または被験者がICFに署名し、研究に参加することを妨げる精神疾患を持っています治験責任医師の裁量による。
21. -被験者は現在、時間または場所の見当識障害、傾眠、昏迷、昏睡、人格/行動の欠如、硬直、または過活動性反射を伴う現在の肝性脳症を患っています-またはスクリーニングから1か月以内にそのようなことがありました。 脳症を制御するために併用薬で治療されているグレード3または4の脳症の病歴を持つ肝臓の被験者は、Child-Pugh分類の治療前スコアを受け取ります。

22. -被験者は、スクリーニングから6か月以内に初期/計画的な肝移植の履歴があるか、または肝移植を受けました。

    一致した健康な被験者の除外基準 (グループ 2 および 4) 以下にリストされた基準のいずれかが満たされている場合、一致した各健康な被験者はエントリから除外されます。

23. -被験者は、治験責任医師の意見では、被験者が安全に研究を完了するのを妨げると考えられる臨床的に重大な検査異常を持っています。
24. -被験者は、研究前の3か月以内に不安定な臨床的に重要な病気を患っています。
25. -被験者は、被験者が研究に参加することを妨げる重大な病状、実験室の異常、または精神疾患を持っています。

26. -被験者は、処方された全身または局所薬（鎮痛薬、麻酔薬などを含むがこれらに限定されない）を30日以内または5回の薬物半減期（どちらか長い方）以内に使用した フェドラチニブの初回投与前の投与。

    a.フェドラチニブ投与の30日以内（ただし、少なくとも半減期の5日前）に処方薬を使用した（または使用する予定の）被験者は、治験責任医師がそのような使用を期待していない場合、研究に参加することができますフェドラチニブ投与時の持続的なPK効果。 そのような効果には、シトクロム誘導または共有結合シトクロム阻害が含まれるが、これらに限定されない。 これらのケースは、スポンサーのメディカル モニターによって承認される必要があります。 決定とその根拠は、トライアル マスター ファイルに記録されます。

27. -被験者は、フェドラチニブの初回投与前の14日または5回の薬物半減期（いずれか長い方）以内に、処方されていない全身または局所薬（ビタミン/ミネラルサプリメント、および漢方薬を含む）を使用しました。

    a.フェドラチニブ投与の14日以内（ただし、半減期の少なくとも5日前）に非処方薬を使用した（または使用する予定の）被験者は、治験責任医師がそのような使用を期待していない場合、研究に参加することができますフェドラチニブ投与時の持続的なPK効果。 そのような効果には、シトクロム誘導または共有結合シトクロム阻害が含まれるが、これらに限定されない。 これらのケースは、スポンサーのメディカル モニターによって承認される必要があります。 決定とその根拠は、トライアル マスター ファイルに記録されます。

28. -被験者はB型肝炎および/またはC型肝炎の病歴があることが知られている、またはスクリーニングでHIV抗体の検査結果が陽性であることが知られている 注：B型肝炎ワクチン接種を受け、B型肝炎表面抗体が陽性で、両方が陰性である被験者B型肝炎表面抗原およびB型肝炎コア抗体は、引き続き研究参加の資格があります。