Fedratinibin farmakokinetiikka- ja siedettävyystutkimus kohteilla, joilla on kohtalainen ja vaikea maksan vajaatoiminta

Sisällyttämiskriteerit:

Osallistumiskriteerit kaikille oppiaineille (ryhmät 1–4)

Tutkittavien on täytettävä seuraavat kriteerit, jotta he voivat osallistua tutkimukseen:

1. Tutkittavan on ymmärrettävä ICF ja allekirjoitettava se vapaaehtoisesti ennen tutkimukseen liittyvien arvioiden/menettelyjen suorittamista.
2. Tutkittava on halukas ja kykenevä noudattamaan opintovierailuaikataulua ja muita protokollan vaatimuksia, mukaan lukien rajoitukset
3. Kohde on mies tai ei-raskaana ja ei-imettävä nainen ≥ 18 ja ≤ 75 vuotta ICF (Informed Consent Form) -lomakkeen allekirjoitushetkellä.
4. Tutkittavan painoindeksi (BMI) on ≥ 18 ja ≤ 40 kg/m2 seulonnassa.

5. Naishenkilöiden, jotka EIVÄT ole hedelmällisessä iässä, tulee:

   a. Sinut on steriloitu kirurgisesti (kohdun tai molemminpuolisen munanpoiston poisto; asianmukainen dokumentaatio vaaditaan) vähintään 6 kuukautta ennen seulontatutkimusta tai postmenopausaalinen (määritelty 24 peräkkäiseksi kuukaudeksi ilman kuukautisia ennen seulontaa, follikkelia stimuloivan hormonin [FSH] pitoisuuden ollessa postmenopausaalisella alueella seulonnassa käytetyn laboratorion mukaan); FSH suoritetaan tutkijan harkinnan mukaan yhteistyössä sponsorin lääketieteellisen monitorin kanssa.

6. Hedelmällisessä iässä olevan naisen (FCBP) on:

   1. Sinulla on negatiivinen raskaustesti, jonka tutkija on vahvistanut seulonnassa ja lähtötilanteessa (ennen tutkimushoidon aloittamista). Hänen on suostuttava jatkuvaan raskaustestiin tutkimuksen aikana soveltuvin osin ja tutkimushoidon päätyttyä. Tämä pätee, vaikka tutkittava harjoittaisi todellista pidättäytymistä heteroseksuaalisista kontakteista.

   2. Joko sitoutuu todelliseen pidättäytymiseen heteroseksuaalisesta kontaktista (joka on tarkistettava kuukausittain soveltuvin osin ja lähdedokumentoitu) tai suostuu käyttämään mitä tahansa seuraavista erittäin tehokkaista ehkäisymenetelmistä ja pystyä noudattamaan niitä keskeytyksettä, alkaen vähintään 14 päivää ennen annosta, tutkimushoidon aikana ja vähintään 30 päivää viimeisen IP-annoksen jälkeen.

      • Hormonaalinen ehkäisy (esim. ehkäisypillerit, emättimen rengas, depotlaastari, injektio, implantti); kohdunsisäinen laite (IUD); munanjohtimien ligaation; tai kumppani, jolle on tehty vasektomia. Valitun ehkäisymuodon on oltava tehokas siihen mennessä, kun koehenkilö saa ensimmäisen IP-annoksen.

7. Miesten koehenkilöiden tulee:

   a. Harjoittele todellista raittiutta (joka on tarkistettava kuukausittain soveltuvin osin ja dokumentoitava lähde) tai suostu käyttämään ehkäisymenetelmää (kondomeja, joita ei ole valmistettu luonnollisesta [eläin]kalvosta [lateksikondomeja suositellaan]) seksikontaktin aikana raskaana olevan kanssa. nainen tai FCBP tutkimushoidon aikana ja vähintään 30 päivän ajan viimeisen IP-annoksen jälkeen, vaikka hänelle olisi tehty onnistunut vasektomia.

8. Tutkittavalla on kliinisen laboratorion turvallisuustestien tulokset, jotka ovat normaaleissa tai tutkijan hyväksyttävissä.

9. Kohde on kuumeinen (kuume määritellään ≥ 38 °C tai 100,3 °F), systolinen verenpaine makuulla ≥ 90 ja ≤ 160 mm Hg, selällään diastolinen verenpaine ≥ 50 ja ≤ 100 mm Hg ja pulssi 40 ja ≤ 100 lyöntiä minuutissa seulonnassa.

   Osallistumiskriteerit potilaille, joilla on kohtalainen tai vaikea maksan vajaatoiminta (ryhmät 1 ja 3)

   Jokaisen koehenkilön, jolla on kohtalainen tai vaikea maksan vajaatoiminta, on myös täytettävä kaikki alla luetellut hakukriteerit:

10. Potilaalla on keskivaikea tai vaikea maksan vajaatoiminta tai kirroosi, joka johtuu kroonisesta maksasairaudesta ja/tai aiemmasta alkoholin käytöstä.

11. Potilaalla on keskivaikea (ryhmä 1) tai vaikea (ryhmä 3) maksan vajaatoiminta Child-Pugh-pistemäärän mukaan.

    • Ryhmän 1 koehenkilöillä (kohtalainen maksan vajaatoiminta) vaaditaan dokumentoitu vahvistus kirroosin diagnoosista, joka on tehty biopsialla, laparoskopialla tai kuvantamistutkimuksella Child-Pugh-pisteillä ≥ 7 - ≤ 9 seulonnassa.
    • Ryhmän 3 koehenkilöillä (vaikea maksan vajaatoiminta) vaaditaan dokumentoitu vahvistus kirroosin diagnoosista, joka on tehty biopsialla, laparoskopialla tai kuvantamistutkimuksella Child-Pugh-pisteillä ≥ 10 - ≤ 13 seulonnassa.

    Jos biopsiaa tai laparoskopiaa ei suoriteta ennen seulontaa, koehenkilöt voidaan ottaa mukaan vain, jos heillä on krooninen maksasairaus ja objektiivisia todisteita portaalihypertensiosta (askitesdiagnoosi kuvantamalla tai suonikohjut) tai nykyinen lääkitys portaalihypertension seurauksiin.

    Koehenkilöt tulee kirjata ryhmään, joka vastaa Child-Pugh-luokituspisteitä, joka kuvastaa tarkimmin vakavimman maksasairauden luokitusta viimeisten 6 kuukauden ajalta (aiemman sairaushistorian tai fyysisen tarkastuksen havaintojen perusteella).

    *Huomaa: Jos Child-Pugh-pistemäärä on laskettu ja dokumentoitu aiemmin viimeisen 6 kuukauden aikana, ja se on vakavampi kuin seulonnassa laskettu, aiempaa arvoa käytetään tutkimukseen osallistumiseen. Jos seulonta Child-Pugh -pistemäärä on vakavampi, sitä käytetään. Jos pisteitä ei laskettu 6 kuukauden aikana ennen seulontaa, käytetään seulonnassa saatua pistemäärää. Riittävät asiakirjat tulee toimittaa kullekin aiheelle annetun Child-Pugh-pistemäärän tueksi.

12. Potilaan on oltava lääketieteellisesti vakaa vähintään 1 kuukauden ajan ennen seulontaa, ja hänellä on kliinisesti hyväksyttävä sairaushistoria, PE, kliiniset laboratoriotutkimukset, elintoiminnot ja 12-kytkentäiset EKG:t, jotka vastaavat taustalla olevaa vakaata maksan vajaatoimintaa tutkijan arvioiden mukaan.
13. Potilaan on oltava vakaa samanaikaisella lääkitysohjelmalla (määritelty siten, että se ei aloita uutta lääkettä tai ei muuta samanaikaisten lääkkeiden annostusta tai tiheyttä 7 päivän tai 5 puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on pidempi) sisällä ennen annostelua fedratinibin kanssa).
14. Askitesta voidaan hoitaa diureeteilla. Tutkijan harkinnan mukaan tutkimushenkilöt, joilla on vaikea askites ilmoittautumishetkellä, voidaan ottaa mukaan.
15. Potilaalla voi olla enkefalopatia; Heidän on kuitenkin oltava vakaassa hoidossa vähintään 1 kuukauden ajan ennen seulontaa, eikä heillä saa olla akuuttia enkefalopaattista jaksoa kuukauden aikana ennen seulontaa.
16. Koehenkilöillä ei saa olla aiemmin hepatorenaalista oireyhtymää tai hemolyysiä.
17. Potilaalla on normaali tai kliinisesti hyväksyttävä 12-kytkentäinen EKG seulonnassa (QTcF ≤ 480 ms).

18. Potilaalla on oltava arvioitu kreatiniinipuhdistuma ≥ 60 ml/min seulonnassa Cockcroft-Gault-kaavalla laskettuna.

    Hyväksyttyjen terveiden koehenkilöiden mukaanottokriteerit (ryhmät 2 ja 4) Jokaisen vastaavan terveen koehenkilön on täytettävä kaikki alla luetellut kriteerit pääsyä varten:

19. Koehenkilöllä ei ole kliinisesti merkittävää sairautta, joka häiritsisi tutkimuksen arviointeja.
20. Koehenkilön maksaan liittyvät laboratoriotestit ovat vastaavilla viitearvoilla tai tutkijan arvioimat kliinisesti hyväksyttäviksi.
21. Kohteen on vastattava ryhmien 1 tai 3 tutkittavaa tarpeen mukaan sukupuolen, iän (± 10 vuotta) ja painon (± 13,6 kg [30 puntaa]) suhteen.
22. Tutkittavan terveydentila on hyvä aiemman sairaushistorian, PE, elintoimintojen, EKG:n ja kliinisen laboratorioturvallisuustestien perusteella. Kliinisten laboratorioturvallisuustestien (eli hematologian, kemian ja virtsan analyysin) ja 12-kytkentäisten EKG:iden on oltava normaaleissa rajoissa tai tutkijan arvioiden mukaan kliinisesti hyväksyttäviä.

23. Tutkittavalla on normaali tai kliinisesti hyväksyttävä 12-kytkentäinen EKG seulonnassa. Lisäksi:

    1. Jos koehenkilö on mies, sen QTcF-arvo on ≤ 450 ms seulonnassa.
    2. Jos koehenkilö on nainen, sen QTcF-arvo on ≤ 470 ms seulonnassa.

Poissulkemiskriteerit:

Jokin seuraavista sulkee aiheen pois ilmoittautumisesta:

1. Tutkittavalla on aiemmin ollut Wernicken enkefalopatia (WE).
2. Koehenkilöllä on WE:n merkkejä tai oireita (esim. vaikea ataksia, silmähalvaus tai pikkuaivooireita) ilman, että WE on dokumentoitua poissuljettu tiamiinitasolla ja aivojen MRI:llä.
3. Koehenkilöllä on tiamiinin puutos, joka määritellään kokoveren tiamiinipitoisuuksiksi, jotka ovat laitoksen standardin mukaisen normaalin alueen alapuolella, eikä sen ole osoitettu olevan korjattu ennen tutkimukseen ilmoittautumista.
4. Tutkittavalla on jokin merkittävä ja relevantti lääketieteellinen tila, laboratoriopoikkeavuus tai psykiatrinen sairaus, joka estäisi koehenkilöä osallistumasta tutkimukseen tutkijan harkinnan mukaan.
5. Tutkittavalla on jokin ehto, joka asettaa tutkittavalle kohtuuttoman riskin, jos hän osallistuisi tutkimukseen.
6. Tutkittavalla on jokin tila, joka häiritsee kykyä tulkita tutkimuksen tietoja.
7. Kohde on raskaana tai imettää.
8. Kohde altistui tutkittavalle lääkkeelle (uusi kemiallinen kokonaisuus) 30 päivän kuluessa ennen ensimmäistä annoksen antoa tai 5 tämän tutkimuslääkkeen puoliintumisaikaa, jos se tiedettiin (sen mukaan kumpi oli pidempi).
9. Potilas on käyttänyt kohtalaisia ​​tai vahvoja CYP3A4:n ja/tai CYP2C19:n indusoijia ja/tai estäjiä (mukaan lukien mäkikuisma) 14 päivän tai 5 puoliintumisajan kuluessa, riippuen siitä kumpi on pidempi, ennen ensimmäisen annoksen antamista. Indianan yliopiston "Cytochrome P450 Drug Interaction Table" -taulukkoa tulisi käyttää CYP3A4:n estäjien ja/tai indusoijien määrittämiseen (http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx).
10. Potilaalla on mikä tahansa kirurginen tai lääketieteellinen tila, joka mahdollisesti vaikuttaa lääkkeen imeytymiseen, jakautumiseen, aineenvaihduntaan ja erittymiseen, esim. bariatrinen toimenpide. Koehenkilöt, joilla on umpilisäkkeen ja kolekystektomia, voidaan ottaa mukaan.
11. Potilas luovutti verta tai plasmaa 2 viikon sisällä ennen annoksen antamista veripankkiin tai verenluovutuskeskukseen.

12. Tutkittavalla on ollut huumeiden väärinkäyttöä (määritelty diagnostisen ja tilastollisen käsikirjan nykyisessä versiossa) kahden vuoden aikana ennen annoksen antamista tai positiivinen huumeseulontatesti, joka heijastaa laittomien huumeiden käyttöä.

    a. Jos maksan vajaatoimintaa sairastavan henkilön positiivinen lääkeseulonta johtuu reseptilääkkeiden käytöstä, reseptilääkkeen erityinen lääke ja annostusohjelma on tarkistettava sponsorin lääketieteellisen monitorin kanssa, jotta voidaan varmistaa, että tämän tutkimuksen PK-arviointiin ei puututa. protokollaa. Päätös ja sen perustelut dokumentoidaan oikeudenkäynnin päätiedostoon.

13. Tutkittavalla on ollut alkoholin väärinkäyttöä (määritelty diagnostisen ja tilastollisen käsikirjan nykyisessä versiossa) vuoden aikana ennen annoksen antamista tai positiivinen alkoholiseulonta.
14. Koehenkilö on saanut positiivisen tuloksen ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) vasta-aineiden testissä seulonnassa.
15. Tutkittava polttaa yli 10 savuketta päivässä tai vastaava määrä muita tupakkatuotteita (itse ilmoittama).
16. Potilas on saanut elävän rokotuksen (lukuun ottamatta kausi-influenssarokotusta) 90 päivän kuluessa annostelusta.
17. Tutkittava on osa kliinisen henkilöstön henkilöstöä tai tutkimuspaikan henkilökunnan perheenjäsen.
18. Tutkija katsoo, että tutkittava on mistä tahansa syystä sopimaton tähän tutkimukseen, mukaan lukien tutkimushenkilö, joka ei pysty kommunikoimaan tai tekemään yhteistyötä tutkijan tai kliinisen henkilökunnan kanssa.
19. Potilaalla on yliherkkyys ondansetronille. 4.3.1. Poissulkemiskriteerit potilaille, joilla on keskivaikea tai vaikea maksan vajaatoiminta (ryhmät 1 ja 3) Jos jokin seuraavista on, maksan vajaatoimintaa sairastava henkilö suljetaan ilmoittautumisen ulkopuolelle:
20. Tutkittavalla on jokin vakava sairaus (lukuun ottamatta maksan vajaatoimintaa ja siihen liittyviä komplikaatioita), kliinisesti merkittävä laboratoriopoikkeama, joka ei liity maksan vajaatoimintaan ja siihen liittyviin komplikaatioihin, tai psykiatrinen sairaus, joka estäisi koehenkilöä allekirjoittamasta ICF:ää ja osallistumasta tutkimukseen tutkijan harkinnan mukaan.
21. Tutkittavalla on tällä hetkellä maksaenkefalopatia, johon liittyy ajan tai paikan disorientaatiota, uneliaisuutta, stuporia, koomaa, ei persoonallisuutta/käyttäytymistä, jäykkyyttä tai hyperaktiivisia refleksejä – tai hänellä on ollut sellaisia ​​1 kuukauden sisällä seulonnasta. Maksapotilaat, joilla on aiemmin ollut asteen 3 tai 4 enkefalopatia ja joita hoidetaan samanaikaisesti enkefalopatian hallintaan tarkoitetuilla lääkkeillä, saavat hoitoa edeltävän pisteytyksen Child-Pugh-luokituksen perusteella.

22. Kohdehenkilöllä on ollut alkava/suunniteltu maksansiirto 6 kuukauden sisällä seulonnasta tai hänelle on tehty maksansiirto.

    Vastaavan terveen kohteen poissulkemiskriteerit (ryhmät 2 ja 4) Jokainen vastaava terve henkilö suljetaan pois osallistumisesta, jos jokin alla luetelluista kriteereistä täyttyy:

23. Koehenkilöllä on kliinisesti merkittävä laboratoriopoikkeama, jonka tutkijan näkemyksen mukaan katsotaan estävän tutkittavaa suorittamasta tutkimusta turvallisesti loppuun.
24. Koehenkilöllä on mikä tahansa epästabiili kliinisesti merkittävä sairaus 3 kuukauden aikana ennen tutkimusta.
25. Tutkittavalla on jokin merkittävä sairaus, laboratoriopoikkeavuus tai psykiatrinen sairaus, joka estäisi koehenkilöä osallistumasta tutkimukseen.

26. Potilas on käyttänyt mitä tahansa määrättyä systeemistä tai paikallista lääkitystä (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, kipulääkkeet, anesteetit jne.) 30 päivän tai 5 lääkkeen puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on pidempi) sisällä ennen ensimmäistä fedratinibin annosta.

    a. Tutkimushenkilö, joka on käyttänyt (tai tulee käyttämään) määrättyä lääkettä alle 30 päivää ennen (mutta vähintään 5 puoliintumisaikaa ennen) fedratinibin annosta, voidaan ottaa mukaan tutkimukseen, jos tutkija ei odota tällaisen käytön saavan pysyviä PK-vaikutuksia fedratinibin annostelun aikana. Tällaisia ​​vaikutuksia voivat olla, mutta niihin rajoittumatta, sytokromi-induktio tai kovalenttinen sytokromin esto. Sponsorin Medical Monitorin on hyväksyttävä nämä tapaukset. Päätös ja sen perustelut dokumentoidaan oikeudenkäynnin päätiedostoon.

27. Potilas on käyttänyt mitä tahansa reseptitöntä systeemistä tai paikallista lääkitystä (mukaan lukien vitamiini-/kivennäislisät ja kasviperäiset lääkkeet) 14 päivän tai 5 lääkkeen puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on pidempi) sisällä ennen ensimmäistä fedratinibin annosta.

    a. Tutkimushenkilö, joka on käyttänyt (tai tulee käyttämään) reseptivapaata lääkettä alle 14 päivää ennen (mutta vähintään 5 puoliintumisaikaa ennen) fedratinibin annosta, voidaan ottaa mukaan tutkimukseen, jos tutkija ei odota tällaisen käytön saavan pysyviä PK-vaikutuksia fedratinibin annostelun aikana. Tällaisia ​​vaikutuksia voivat olla, mutta niihin rajoittumatta, sytokromi-induktio tai kovalenttinen sytokromin esto. Sponsorin Medical Monitorin on hyväksyttävä nämä tapaukset. Päätös ja sen perustelut dokumentoidaan oikeudenkäynnin päätiedostoon.

28. Tutkittavalla tiedetään olevan hepatiitti B- ja/tai C-hepatiitti tai hänellä on positiivinen tulos HIV-vasta-ainetestissä seulonnassa. Huomautus: Koehenkilöt, jotka ovat saaneet hepatiitti B -rokotteen ja joiden testi on positiivinen B-hepatiitti pinnan vasta-aineelle ja negatiivinen molemmille hepatiitti B -pinta-antigeeni ja hepatiitti B -ydinvasta-aine ovat edelleen kelvollisia osallistumaan tutkimukseen.