Een farmacokinetiek en verdraagbaarheidsstudie van Fedratinib bij proefpersonen met matige tot ernstige leverinsufficiëntie

Inclusiecriteria:

Inclusiecriteria voor alle vakken (Groep 1 tot en met 4)

Proefpersonen moeten aan de volgende criteria voldoen om voor het onderzoek te worden ingeschreven:

1. De proefpersoon moet een ICF begrijpen en vrijwillig ondertekenen voordat er studiegerelateerde beoordelingen/procedures worden uitgevoerd.
2. Proefpersoon is bereid en in staat zich te houden aan het studiebezoekschema en andere protocolvereisten, inclusief de beperkingen
3. De proefpersoon is een man of een niet-zwangere en niet-voedende vrouw ≥ 18 en ≤ 75 jaar oud op het moment van ondertekening van het formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF).
4. Proefpersoon heeft body mass index (BMI) ≥ 18 en ≤ 40 kg/m2 bij screening.

5. Vrouwelijke proefpersonen die NIET zwanger kunnen worden, moeten:

   A. Zijn chirurgisch gesteriliseerd (hysterectomie of bilaterale ovariëctomie; juiste documentatie vereist) ten minste 6 maanden vóór de screening, of postmenopauzaal (gedefinieerd als 24 opeenvolgende maanden zonder menstruatie voorafgaand aan de screening, met een follikelstimulerend hormoon [FSH] -niveau in het postmenopauzale bereik volgens het laboratorium gebruikt bij Screening); FSH moet worden uitgevoerd naar goeddunken van de Onderzoeker in overleg met de Medische Monitor van de Sponsor.

6. Een vrouw die zwanger kan worden (FCBP) moet:

   1. Een negatieve zwangerschapstest hebben, zoals geverifieerd door de onderzoeker bij screening en baseline (voor aanvang van de studiebehandeling). Ze moet akkoord gaan met voortdurende zwangerschapstesten tijdens de loop van het onderzoek, voor zover van toepassing, en na het einde van de onderzoeksbehandeling. Dit geldt zelfs als de proefpersoon daadwerkelijke onthouding van heteroseksueel contact beoefent.

   2. Ofwel verplicht u zich tot echte onthouding van heteroseksueel contact (wat maandelijks moet worden beoordeeld, indien van toepassing, en door de bron gedocumenteerd) of stemt ermee in om een ​​van de volgende zeer effectieve anticonceptiemethoden zonder onderbreking te gebruiken en in staat te zijn zich hieraan te houden, te beginnen ten minste 14 dagen voorafgaand aan de dosering, tijdens de onderzoeksbehandeling en gedurende ten minste 30 dagen na de laatste dosis IP.

      • Hormonale anticonceptie (bijv. anticonceptiepil, intravaginale ring, transdermale pleister, injectie, implantaat); spiraaltje (IUD); afbinden van de eileiders; of een partner met een vasectomie. De gekozen vorm van anticonceptie moet effectief zijn tegen de tijd dat de proefpersoon de eerste dosis IP krijgt.

7. Mannelijke proefpersonen moeten:

   A. Oefen echte onthouding (die maandelijks moet worden beoordeeld, indien van toepassing, en gedocumenteerd door de bron) of ga akkoord met het gebruik van een barrièremethode voor anticonceptie (condooms niet gemaakt van natuurlijk [dierlijk] membraan [latexcondooms worden aanbevolen]) tijdens seksueel contact met een zwangere vrouw of FCBP tijdens de studiebehandeling en gedurende ten minste 30 dagen na de laatste dosis IP, zelfs als hij een succesvolle vasectomie heeft ondergaan.

8. Proefpersoon heeft klinische laboratoriumveiligheidstestresultaten die binnen normale limieten liggen of acceptabel zijn voor de onderzoeker.

9. De patiënt heeft geen koorts (koorts wordt gedefinieerd als ≥ 38°C of 100,3°F), met systolische bloeddruk (BP) in rugligging ≥ 90 en ≤ 160 mm Hg, diastolische bloeddruk in rugligging ≥ 50 en ≤ 100 mm Hg, en polsfrequentie ≥ 40 en ≤ 100 slagen per minuut bij screening.

   Opnamecriteria voor proefpersonen met matige of ernstige leverfunctiestoornis (groep 1 en 3)

   Elke proefpersoon met matige of ernstige leverfunctiestoornis moet ook voldoen aan alle onderstaande criteria voor deelname:

10. Proefpersoon heeft een matige of ernstige leverfunctiestoornis of cirrose als gevolg van een chronische leveraandoening en/of eerder alcoholgebruik.

11. Proefpersoon heeft een matige (groep 1) of ernstige (groep 3) leverfunctiestoornis zoals gedefinieerd door de Child-Pugh-score.

    • Proefpersonen van groep 1 (matige leverfunctiestoornis) moeten een gedocumenteerde bevestiging hebben van de diagnose cirrose door middel van een biopsie, laparoscopie of beeldvormend onderzoek met een Child-Pugh-score van ≥ 7 tot ≤ 9 bij de screening.
    • Proefpersonen van groep 3 (ernstige leverfunctiestoornis) moeten een gedocumenteerde bevestiging hebben van de diagnose van cirrose door middel van een biopsie, laparoscopie of beeldvormend onderzoek met een Child-Pugh-score van ≥ 10 tot ≤ 13 bij de screening.

    Als er geen biopsie of laparoscopie wordt uitgevoerd voorafgaand aan de screening, kunnen proefpersonen alleen worden opgenomen als ze een chronische leveraandoening hebben en objectief bewijs hebben van portale hypertensie (diagnose van ascites door middel van beeldvorming of varices), of huidige medicatie voor de gevolgen van portale hypertensie.

    Proefpersonen moeten worden ingeschreven in de groep die overeenkomt met de Child-Pugh-classificatiescore die de classificatie van de meest ernstige leverziekte in de afgelopen 6 maanden het meest nauwkeurig weergeeft (gebaseerd op medische voorgeschiedenis of observatie bij lichamelijk onderzoek).

    *Opmerking: als er eerder een Child-Pugh-score is berekend en gedocumenteerd in de afgelopen 6 maanden, en deze is ernstiger dan de score die bij de screening is berekend, dan wordt die eerdere waarde gebruikt voor deelname aan het onderzoek. Als de Screening Child-Pugh-score ernstiger is, wordt deze gebruikt. Als er in de 6 maanden voorafgaand aan de Screening geen score is berekend, wordt de score die bij de Screening is behaald, gehanteerd. Er moet voldoende documentatie worden verstrekt om de aan elk onderwerp toegekende Child-Pugh-score te onderbouwen.

12. Proefpersoon moet medisch stabiel zijn gedurende ten minste 1 maand voorafgaand aan de screening met een klinisch aanvaardbare medische geschiedenis, PE, klinische laboratoriumtests, vitale functies en 12-afleidingen ECG's die consistent zijn met de onderliggende stabiele leverfunctiestoornis, zoals beoordeeld door de onderzoeker.
13. Proefpersoon moet stabiel zijn op een gelijktijdig medicatieregime (gedefinieerd als het niet starten van een nieuwe medicatie(s) of een verandering in de dosering of frequentie van de gelijktijdige medicatie(s) binnen 7 dagen of 5 halfwaardetijden [welke van de twee het langst is) vóór toediening met fedratinib).
14. Onderwerp kan worden behandeld met diuretica voor ascites. Proefpersonen met ernstige ascites op het moment van inschrijving kunnen naar goeddunken van de onderzoeker worden opgenomen.
15. Onderwerp kan een voorgeschiedenis van encefalopathie hebben; ze moeten echter minstens 1 maand voorafgaand aan de screening een stabiele behandeling ondergaan en mogen in de 1 maand voorafgaand aan de screening geen acute encefalopathische episode hebben gehad.
16. Proefpersonen mogen geen voorgeschiedenis van hepatorenaal syndroom of hemolyse hebben.
17. Proefpersoon heeft een normaal of klinisch aanvaardbaar ECG met 12 afleidingen bij screening (QTcF ≤ 480 msec).

18. De proefpersoon moet een geschatte creatinineklaring van ≥ 60 ml/min hebben bij de screening, zoals berekend met de formule van Cockcroft-Gault.

    Opnamecriteria voor gematchte gezonde proefpersonen (groep 2 en 4) Elke gematchte gezonde proefpersoon moet voldoen aan alle onderstaande criteria voor deelname:

19. Proefpersoon is vrij van enige klinisch significante ziekte die de onderzoeksevaluaties zou verstoren.
20. Proefpersoon heeft levergerelateerde laboratoriumtestresultaten die binnen de respectieve referentiebereiken vallen of door de onderzoeker als klinisch aanvaardbaar worden beoordeeld.
21. Proefpersoon moet overeenkomen met een proefpersoon in groep 1 of 3, naar behoefte, wat betreft geslacht, leeftijd (± 10 jaar) en gewicht (± 13,6 kg [30 pond]).
22. Proefpersoon verkeert in goede gezondheid zoals bepaald door medische voorgeschiedenis, PE, vitale functies, ECG en klinische laboratoriumveiligheidstesten. Klinische laboratoriumveiligheidstests (dwz hematologie, chemie en urineonderzoek) en 12-afleidingen ECG's moeten binnen normale limieten of klinisch aanvaardbaar zijn, zoals beoordeeld door de onderzoeker.

23. Proefpersoon heeft een normaal of klinisch acceptabel 12-afleidingen ECG bij screening. In aanvulling:

    1. Indien man, proefpersoon heeft een QTcF-waarde ≤ 450 msec bij screening.
    2. Indien vrouw, proefpersoon heeft een QTcF-waarde ≤ 470 msec bij screening.

Uitsluitingscriteria:

De aanwezigheid van een van de volgende zaken sluit een onderwerp uit van inschrijving:

1. Onderwerp heeft een voorgeschiedenis van Wernicke's encefalopathie (WE).
2. Proefpersoon heeft tekenen of symptomen van WE (bijv. ernstige ataxie, oculaire verlamming of tekenen van het cerebellum) zonder gedocumenteerde uitsluiting van WE door thiaminespiegel en hersen-MRI.
3. Proefpersoon heeft thiaminedeficiëntie, gedefinieerd als thiaminespiegels in volbloed onder het normale bereik volgens de institutionele standaard en waarvan niet is aangetoond dat deze zijn gecorrigeerd voorafgaand aan deelname aan het onderzoek.
4. Proefpersoon heeft een significante en relevante medische aandoening, laboratoriumafwijking of psychiatrische aandoening die de proefpersoon ervan zou weerhouden deel te nemen aan het onderzoek naar goeddunken van de onderzoeker.
5. De proefpersoon heeft een aandoening waardoor de proefpersoon een onaanvaardbaar risico loopt als hij of zij aan het onderzoek zou deelnemen.
6. Proefpersoon heeft een aandoening die het vermogen om gegevens uit het onderzoek te interpreteren in de war brengt.
7. Onderwerp is zwanger of geeft borstvoeding.
8. Proefpersoon werd blootgesteld aan een onderzoeksgeneesmiddel (nieuwe chemische entiteit) binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosistoediening, of 5 halfwaardetijden van dat onderzoeksgeneesmiddel, indien bekend (welke van de twee het langst was).
9. Proefpersoon heeft matige of sterke CYP3A4- en/of CYP2C19-inductoren en/of -remmers (waaronder sint-janskruid) gebruikt binnen 14 dagen of 5 halfwaardetijden, welke van de twee het langst is, voorafgaand aan de eerste dosistoediening. De Indiana University "Cytochroom P450 Drug Interaction Table" moet worden gebruikt om remmers en/of inductoren van CYP3A4 te bepalen (//medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx).
10. Proefpersoon heeft (een) chirurgische of medische aandoening(en) die mogelijk de absorptie, distributie, metabolisme en uitscheiding van geneesmiddelen beïnvloedt, bijv. een bariatrische procedure. Onderwerpen met appendectomie en cholecystectomie kunnen worden opgenomen.
11. Proefpersoon heeft binnen 2 weken vóór toediening van de dosis bloed of plasma gedoneerd aan een bloedbank of bloeddonatiecentrum.

12. Proefpersoon heeft een geschiedenis van drugsmisbruik (zoals gedefinieerd door de huidige versie van de Diagnostic and Statistical Manual) binnen 2 jaar vóór toediening van de dosis, of een positieve drugsscreeningstest die wijst op het gebruik van illegale drugs.

    A. Als een patiënt met een leverfunctiestoornis bij een positieve screening op geneesmiddelen het gevolg is van het gebruik van geneesmiddelen op recept, moeten het specifieke geneesmiddel en het doseringsregime van het geneesmiddel op recept worden beoordeeld met de medische monitor van de sponsor om er zeker van te zijn dat er geen interferentie is met de PK-beoordelingen van dit onderzoek, volgens het protocol. De beslissing en de motivering ervan zullen worden gedocumenteerd in het Trial Master File.

13. Proefpersoon heeft een voorgeschiedenis van alcoholmisbruik (zoals gedefinieerd door de huidige versie van de Diagnostic and Statistical Manual) binnen 1 jaar vóór toediening van de dosis, of een positieve alcoholscreening.
14. Proefpersoon heeft een positief resultaat gehad op de test voor antilichamen tegen het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) bij screening.
15. Betrokkene rookt meer dan 10 sigaretten per dag, of het equivalent daarvan in andere tabaksproducten (zelfgerapporteerd).
16. Proefpersoon heeft binnen 90 dagen na toediening een levende vaccinatie gekregen (exclusief seizoensgriepvaccinatie).
17. Proefpersoon maakt deel uit van het personeel van de klinische staf of een familielid van de staf van de onderzoekslocatie.
18. De proefpersoon wordt om welke reden dan ook door de onderzoeker ongeschikt geacht voor deze studie, inclusief een proefpersoon die niet in staat is om te communiceren of samen te werken met de onderzoeker of het klinisch personeel.
19. Proefpersoon is overgevoelig voor ondansetron. 4.3.1. Uitsluitingscriteria voor proefpersonen met matige of ernstige leverfunctiestoornis (Groep 1 en 3) De aanwezigheid van een van de volgende zaken sluit een proefpersoon met leverfunctiestoornis uit van inschrijving:
20. Proefpersoon heeft een ernstige medische aandoening (exclusief leverfunctiestoornis en gerelateerde complicaties), klinisch significante laboratoriumafwijkingen die geen verband houden met leverfunctiestoornis en gerelateerde complicaties, of psychiatrische aandoening die de patiënt ervan zou weerhouden om de ICF te ondertekenen en deel te nemen aan het onderzoek naar goeddunken van de onderzoeker.
21. Proefpersoon heeft actuele hepatische encefalopathie met tijd- of plaatsdesoriëntatie, slaperigheid, stupor, coma, geen persoonlijkheid/gedrag, rigiditeit of hyperactieve reflexen - of heeft dit gehad binnen 1 maand na screening. Leverpatiënten met een voorgeschiedenis van graad 3 of 4 encefalopathie die worden behandeld met gelijktijdige medicatie om encefalopathie onder controle te houden, krijgen een voorbehandelingsscore voor de Child-Pugh-classificatie.

22. Proefpersoon heeft een voorgeschiedenis van beginnende/geplande levertransplantatie binnen 6 maanden na screening of heeft een levertransplantatie ondergaan.

    Uitsluitingscriteria voor een gematchte gezonde proefpersoon (groep 2 en 4) Elke gematchte gezonde proefpersoon wordt uitgesloten van deelname als aan een van de onderstaande criteria wordt voldaan:

23. De proefpersoon heeft een klinisch significante laboratoriumafwijking die, naar de mening van de onderzoeker, wordt beschouwd als een belemmering voor de proefpersoon om het onderzoek veilig af te ronden.
24. Proefpersoon heeft binnen 3 maanden voorafgaand aan het onderzoek een onstabiele, klinisch significante ziekte.
25. Proefpersoon heeft een significante medische aandoening, laboratoriumafwijking of psychiatrische ziekte waardoor de proefpersoon niet aan het onderzoek kan deelnemen.

26. Proefpersoon heeft voorgeschreven systemische of topische medicatie gebruikt (inclusief maar niet beperkt tot analgetica, anesthetica, enz.) binnen 30 dagen of 5 halfwaardetijden (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan de eerste dosis toediening van fedratinib.

    A. Een proefpersoon die een voorgeschreven medicatie heeft gebruikt (of zal hebben gebruikt) minder dan 30 dagen voorafgaand aan (maar ten minste 5 halfwaardetijden voorafgaand aan) toediening van fedratinib, kan worden toegelaten tot het onderzoek als dergelijk gebruik naar verwachting niet zal leiden tot aanhoudende PK-effecten op het moment van toediening van fedratinib. Dergelijke effecten kunnen bestaan ​​uit, maar zijn niet beperkt tot, cytochroominductie of covalente cytochroomremming. Deze gevallen moeten worden goedgekeurd door de medische monitor van de sponsor. De beslissing en de motivering ervan zullen worden gedocumenteerd in het Trial Master File.

27. Proefpersoon heeft niet-voorgeschreven systemische of topische medicatie gebruikt (waaronder vitamine-/mineraalsupplementen en kruidengeneesmiddelen) binnen 14 dagen of 5 halfwaardetijden (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan de eerste dosis toediening van fedratinib.

    A. Een proefpersoon die een niet-voorgeschreven medicatie heeft gebruikt (of zal hebben gebruikt) minder dan 14 dagen voorafgaand aan (maar ten minste 5 halfwaardetijden voorafgaand aan) toediening van fedratinib, kan worden toegelaten tot het onderzoek als dergelijk gebruik naar verwachting niet leidt tot aanhoudende PK-effecten op het moment van toediening van fedratinib. Dergelijke effecten kunnen bestaan ​​uit, maar zijn niet beperkt tot, cytochroominductie of covalente cytochroomremming. Deze gevallen moeten worden goedgekeurd door de medische monitor van de sponsor. De beslissing en de motivering ervan zullen worden gedocumenteerd in het Trial Master File.

28. Van de proefpersoon is bekend dat hij een voorgeschiedenis heeft van hepatitis B en/of hepatitis C, of ​​een positief resultaat heeft op de test voor hiv-antilichamen bij screening Opmerking: proefpersonen die een hepatitis B-vaccinatie hebben gekregen en die positief testen op hepatitis B-oppervlakte-antilichaam en negatief voor beide hepatitis B-oppervlakteantigeen en hepatitis B-kernantilichaam blijven in aanmerking komen voor deelname aan het onderzoek.