En farmakokinetik og tolerabilitetsundersøgelse af Fedratinib hos forsøgspersoner med moderat og svær leverinsufficiens

Inklusionskriterier:

Inklusionskriterier for alle fag (gruppe 1 til 4)

Forsøgspersoner skal opfylde følgende kriterier for at blive tilmeldt undersøgelsen:

1. Forsøgspersonen skal forstå og frivilligt underskrive en ICF, før eventuelle undersøgelsesrelaterede vurderinger/procedurer udføres.
2. Forsøgspersonen er villig og i stand til at overholde studiebesøgsplanen og andre protokolkrav, herunder begrænsningerne
3. Forsøgspersonen er en mand eller ikke-gravid og ikke-ammende kvinde ≥ 18 og ≤ 75 år på tidspunktet for underskrivelsen af ​​Informed Consent Form (ICF).
4. Forsøgspersonen har body mass index (BMI) ≥ 18 og ≤ 40 kg/m2 ved screening.

5. Kvindelige forsøgspersoner IKKE i den fødedygtige alder skal:

   en. Er blevet kirurgisk steriliseret (hysterektomi eller bilateral ooforektomi; korrekt dokumentation påkrævet) mindst 6 måneder før screening eller postmenopausal (defineret som 24 på hinanden følgende måneder uden menstruation før screening, med et follikelstimulerende hormon [FSH] niveau i postmenopausalt område ifølge laboratoriet brugt ved screening); FSH skal udføres efter investigators skøn i samråd med sponsorens medicinske monitor.

6. En kvinde i den fødedygtige alder (FCBP) skal:

   1. Få en negativ graviditetstest som bekræftet af investigator ved screening og baseline (før start af undersøgelsesbehandling). Hun skal acceptere igangværende graviditetstest i løbet af undersøgelsen, alt efter hvad der er relevant, og efter endt undersøgelsesbehandling. Dette gælder, selvom forsøgspersonen praktiserer ægte afholdenhed fra heteroseksuel kontakt.

   2. Du skal enten forpligte dig til ægte afholdenhed fra heteroseksuel kontakt (som skal gennemgås på månedlig basis, alt efter hvad der er relevant, og kildedokumenteret) eller acceptere at bruge og være i stand til at overholde en af ​​følgende meget effektive præventionsmetoder uden afbrydelse, begyndende mindst 14 dage før dosering, under undersøgelsesbehandlingen og i mindst 30 dage efter den sidste dosis af IP.

      • Hormonel prævention (f.eks. p-piller, intravaginal ring, depotplaster, injektion, implantat); intrauterin enhed (IUD); tubal ligering; eller en partner med en vasektomi. Den valgte form for prævention skal være effektiv på det tidspunkt, hvor forsøgspersonen modtager den første dosis IP.

7. Mandlige emner skal:

   en. Øv ægte afholdenhed (som skal gennemgås hver måned, alt efter hvad der er relevant, og kildedokumenteret) eller acceptere at bruge en barrieremetode til prævention (kondomer, der ikke er lavet af naturlig [dyre]membran [latexkondomer anbefales]) under seksuel kontakt med en gravid kvinde eller FCBP, mens han modtager undersøgelsesbehandling, og i mindst 30 dage efter den sidste dosis af IP, selvom han har gennemgået en vellykket vasektomi.

8. Forsøgspersonen har kliniske laboratoriesikkerhedstestresultater, der er inden for normale grænser eller acceptable for investigator.

9. Forsøgspersonen er afebril (febril er defineret som ≥ 38°C eller 100,3°F), med systolisk blodtryk (BP) ≥ 90 og ≤ 160 mm Hg, liggende diastolisk BP ≥ 50 og ≤ 100 mm Hg og pulsfrekvens ≥ 40 . og ≤ 100 slag i minuttet ved screening.

   Inklusionskriterier for forsøgspersoner med moderat eller svær leverinsufficiens (gruppe 1 og 3)

   Hvert individ med moderat eller svært nedsat leverfunktion skal også opfylde alle nedenstående kriterier for adgang:

10. Forsøgspersonen har moderat eller svær leverinsufficiens eller cirrose på grund af kronisk leversygdom og/eller tidligere alkoholbrug.

11. Forsøgspersonen har moderat (Gruppe 1) eller svær (Gruppe 3) nedsat leverfunktion som defineret af Child-Pugh Score.

    • Gruppe 1-personer (moderat leverinsufficiens) skal have dokumenteret bekræftelse af diagnosen skrumpelever stillet ved biopsi, laparoskopi eller billeddiagnostik med en Child-Pugh-score på ≥ 7 til ≤ 9 ved screening.
    • Gruppe 3-personer (svært nedsat leverfunktion) skal have dokumenteret bekræftelse af diagnosen skrumpelever stillet ved biopsi, laparoskopi eller billeddiagnostik med en Child-Pugh-score på ≥ 10 til ≤ 13 ved screening.

    Hvis biopsi eller laparoskopi ikke udføres før screening, kan forsøgspersoner kun inkluderes, hvis de har kronisk leversygdom og objektive tegn på portalhypertension (ascitesdiagnose ved billeddiagnostik eller varicer), eller aktuel medicin for følgerne af portal hypertension.

    Forsøgspersoner bør indskrives i den gruppe, der svarer til Child-Pugh klassifikationsscore, der mest nøjagtigt afspejler den alvorligste leversygdomsklassificering inden for de seneste 6 måneder (baseret på tidligere sygehistorie eller observation af fysisk undersøgelse).

    *Bemærk: Hvis en Child-Pugh-score tidligere er blevet beregnet og dokumenteret inden for de sidste 6 måneder, og den er mere alvorlig end den, der blev beregnet ved screening, vil den tidligere værdi blive brugt til studieoptagelsesformål. Hvis Screening Child-Pugh scoren er mere alvorlig, vil den blive brugt. Hvis der ikke blev beregnet nogen score inden for de 6 måneder forud for screeningen, vil scoren opnået ved screeningen blive brugt. Tilstrækkelig dokumentation skal forelægges for at underbygge Child-Pugh-scoren, der er tildelt hvert emne.

12. Forsøgspersonen skal være medicinsk stabil i mindst 1 måned før screening med klinisk acceptabel sygehistorie, PE, kliniske laboratorietests, vitale tegn og 12-aflednings-EKG'er i overensstemmelse med den underliggende stabile leverinsufficiens, som vurderet af investigator.
13. Forsøgspersonen skal være stabil på en samtidig medicinbehandling (defineret som ikke at starte en ny medicin eller en ændring i doseringen eller hyppigheden af ​​den samtidige medicin inden for 7 dage eller 5 halveringstider [alt efter hvad der er længere] før dosering med fedratinib).
14. Personen kan behandles med diuretika mod ascites. Forsøgspersoner med svær ascites på tidspunktet for tilmelding kan inkluderes efter investigators skøn.
15. Personen kan have en historie med encefalopati; dog skal de være i stabil behandling i mindst 1 måned før screening og må ikke have haft en akut encefalopatisk episode i 1 måned før screening.
16. Forsøgspersoner må ikke have haft hepatorenalt syndrom eller hæmolyse i anamnesen.
17. Forsøgspersonen har et normalt eller klinisk acceptabelt 12-aflednings-EKG ved screening (QTcF ≤ 480 msek.).

18. Forsøgspersonen skal have estimeret kreatininclearance ≥ 60 ml/min ved screening som beregnet ved hjælp af Cockcroft-Gault-formlen.

    Inklusionskriterier for et matchet sundt forsøgsperson (gruppe 2 og 4) Hvert matchet sundt forsøgsperson skal opfylde alle nedenstående kriterier for adgang:

19. Forsøgspersonen er fri for enhver klinisk signifikant sygdom, der ville interferere med undersøgelsesevalueringerne.
20. Forsøgspersonen har leverrelaterede laboratorietestresultater inden for de respektive referenceintervaller eller vurderet som klinisk acceptable af investigator.
21. Emnet skal matche et emne i gruppe 1 eller 3 efter behov med hensyn til køn, alder (± 10 år) og vægt (± 13,6 kg [30 pounds]).
22. Forsøgspersonen er ved godt helbred som bestemt af tidligere sygehistorie, PE, vitale tegn, EKG og kliniske laboratoriesikkerhedstest. Kliniske laboratoriesikkerhedstests (dvs. hæmatologi, kemi og urinanalyse) og 12-aflednings-EKG'er skal være inden for normale grænser eller klinisk acceptable som vurderet af investigator.

23. Forsøgspersonen har et normalt eller klinisk acceptabelt 12-aflednings EKG ved screening. Ud over:

    1. Hvis han er mand, har forsøgspersonen en QTcF-værdi ≤ 450 msek ved screening.
    2. Hvis kvinden har en QTcF-værdi på ≤ 470 msek ved screening.

Ekskluderingskriterier:

Tilstedeværelsen af ​​et eller flere af følgende vil udelukke et emne fra tilmelding:

1. Forsøgspersonen har tidligere haft Wernickes encefalopati (WE).
2. Forsøgspersonen har tegn eller symptomer på WE (f.eks. svær ataksi, okulær lammelse eller cerebellare tegn) uden dokumenteret udelukkelse af WE ved thiaminniveau og hjerne-MR.
3. Forsøgspersonen har thiaminmangel, defineret som thiaminniveauer i fuldblod under normalområdet i henhold til institutionel standard og ikke påvist at være korrigeret før optagelse i undersøgelsen.
4. Forsøgspersonen har enhver væsentlig og relevant medicinsk tilstand, laboratorieabnormitet eller psykiatrisk sygdom, som ville forhindre forsøgspersonen i at deltage i undersøgelsen efter investigatorens skøn.
5. Forsøgspersonen har en hvilken som helst tilstand, der sætter forsøgspersonen i en uacceptabel risiko, hvis han eller hun skulle deltage i undersøgelsen.
6. Forsøgspersonen har en hvilken som helst tilstand, der forstyrrer evnen til at fortolke data fra undersøgelsen.
7. Forsøgspersonen er gravid eller ammer.
8. Forsøgspersonen blev eksponeret for et forsøgslægemiddel (ny kemisk enhed) inden for 30 dage før den første dosisindgivelse, eller 5 halveringstider af det forsøgslægemiddel, hvis kendt (alt efter hvad der var længst).
9. Forsøgspersonen har brugt moderate eller stærke CYP3A4- og/eller CYP2C19-inducere og/eller -hæmmere (inklusive perikon) inden for 14 dage eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst, før den første dosisindgivelse. Indiana University "Cytochrome P450 Drug Interaction Table" bør bruges til at bestemme inhibitorer og/eller inducere af CYP3A4 (http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx).
10. Personen har enhver kirurgisk eller medicinsk tilstand, der muligvis påvirker lægemiddelabsorption, distribution, metabolisme og udskillelse, f.eks. bariatrisk procedure. Forsøgspersoner med blindtarmsoperation og kolecystektomi kan inkluderes.
11. Forsøgsperson doneret blod eller plasma inden for 2 uger før dosisindgivelse til en blodbank eller bloddonationscenter.

12. Forsøgspersonen har en historie med stofmisbrug (som defineret i den aktuelle version af Diagnostic and Statistical Manual) inden for 2 år før dosisadministration, eller en positiv stofscreeningstest, der afspejler forbrug af ulovlige stoffer.

    en. Hvis positiv lægemiddelscreening hos et forsøgsperson med nedsat leverfunktion skyldes brug af receptpligtig medicin, skal det specifikke lægemiddel og doseringsregimen for det receptpligtige lægemiddel gennemgås med sponsorens medicinske monitor for at sikre manglende interferens med PK-vurderingerne af denne undersøgelse, iht. protokollen. Beslutningen og dens begrundelse vil blive dokumenteret i Trial Master File.

13. Forsøgspersonen har en historie med alkoholmisbrug (som defineret i den aktuelle version af Diagnostic and Statistical Manual) inden for 1 år før dosisadministration, eller en positiv alkoholscreening.
14. Forsøgspersonen har haft et positivt resultat på testen for human immundefekt virus (HIV) antistoffer ved screening.
15. Forsøgsperson ryger mere end 10 cigaretter om dagen eller tilsvarende i andre tobaksprodukter (selvrapporteret).
16. Forsøgspersonen har modtaget levende vaccination (undtagen sæsonbestemt influenzavaccination) inden for 90 dage efter dosering.
17. Forsøgspersonen er en del af det kliniske personale eller et familiemedlem af undersøgelsesstedets personale.
18. Forsøgspersonen vurderes af en hvilken som helst grund af investigator for at være upassende til denne undersøgelse, herunder et forsøgsperson, der ikke er i stand til at kommunikere eller at samarbejde med investigator eller det kliniske personale.
19. Personen er overfølsom over for ondansetron. 4.3.1. Eksklusionskriterier for forsøgspersoner med moderat eller svær leverinsufficiens (Gruppe 1 og 3) Tilstedeværelsen af ​​et af følgende vil udelukke et leversvigt forsøgsperson fra tilmelding:
20. Forsøgspersonen har en alvorlig medicinsk tilstand (eksklusive leverinsufficiens og relaterede komplikationer), klinisk signifikant laboratorieabnormitet, der ikke er relateret til leverinsufficiens og relaterede komplikationer, eller psykiatrisk sygdom, der ville forhindre forsøgspersonen i at underskrive ICF og deltage i undersøgelsen efter Investigators skøn.
21. Forsøgspersonen har aktuel hepatisk encefalopati med tids- eller steddesorientering, somnolens, stupor, koma, ingen personlighed/adfærd, rigiditet eller hyperaktive reflekser - eller har haft sådan inden for 1 måned efter screening. Leverindivider med encefalopati af grad 3 eller 4, som behandles med samtidig medicin for at kontrollere encefalopati, vil modtage præ-behandlingsscore for Child-Pugh-klassifikationen.

22. Forsøgspersonen har en historie med begyndende/planlagt levertransplantation inden for 6 måneder efter screening eller har modtaget en levertransplantation.

    Eksklusionskriterier for et matchet sundt forsøgsperson (Gruppe 2 og 4) Hvert matchet sundt forsøgsperson vil blive udelukket fra deltagelse, hvis et af nedenstående kriterier er opfyldt:

23. Forsøgspersonen har enhver klinisk signifikant laboratorieabnormitet, som efter investigator vurderes at forhindre forsøgspersonen i at fuldføre undersøgelsen sikkert.
24. Forsøgspersonen har enhver ustabil klinisk signifikant sygdom inden for 3 måneder før undersøgelsen.
25. Forsøgspersonen har en væsentlig medicinsk tilstand, laboratorieabnormitet eller psykiatrisk sygdom, som ville forhindre forsøgspersonen i at deltage i undersøgelsen.

26. Forsøgspersonen har brugt enhver ordineret systemisk eller topisk medicin (inklusive men ikke begrænset til analgetika, anæstetika osv.) inden for 30 dage eller 5 lægemiddelhalveringstider (alt efter hvad der er længst) før den første dosisindgivelse af fedratinib.

    en. En forsøgsperson, der har brugt (eller vil have brugt) en ordineret medicin mindre end 30 dage før (men mindst 5 halveringstider før) fedratinib-dosering kan optages i undersøgelsen, hvis en sådan brug ikke forventes af investigator at have vedvarende PK-effekter på tidspunktet for dosering af fedratinib. Sådanne virkninger kan omfatte, men er ikke begrænset til, cytochrom-induktion eller kovalent cytochrom-hæmning. Disse sager skal godkendes af sponsorens lægemonitor. Beslutningen og dens begrundelse vil blive dokumenteret i Trial Master File.

27. Forsøgspersonen har brugt enhver ikke-ordineret systemisk eller topisk medicin (inklusive vitamin-/mineraltilskud og naturlægemidler) inden for 14 dage eller 5 lægemiddelhalveringstider (alt efter hvad der er længst) før den første dosisindgivelse af fedratinib.

    en. En forsøgsperson, der har brugt (eller vil have brugt) en ikke-ordineret medicin mindre end 14 dage før (men mindst 5 halveringstider før) fedratinib-dosering kan optages i undersøgelsen, hvis en sådan brug ikke forventes af investigator at have vedvarende PK-effekter på tidspunktet for dosering af fedratinib. Sådanne virkninger kan omfatte, men er ikke begrænset til, cytochrom-induktion eller kovalent cytochrom-hæmning. Disse sager skal godkendes af sponsorens lægemonitor. Beslutningen og dens begrundelse vil blive dokumenteret i Trial Master File.

28. Personen er kendt for at have en historie med hepatitis B og/eller hepatitis C eller have et positivt resultat på testen for HIV-antistoffer ved screening Bemærk: Forsøgspersoner, der modtog hepatitis B-vaccination, og som testede positivt for hepatitis B overfladeantistof og negative for begge hepatitis B overfladeantigen og hepatitis B kerneantistof forbliver berettiget til undersøgelsesdeltagelse.