Eine Studie zur Pharmakokinetik und Verträglichkeit von Fedratinib bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung

Einschlusskriterien:

Einschlusskriterien für alle Fächer (Gruppen 1 bis 4)

Die Probanden müssen die folgenden Kriterien erfüllen, um in die Studie aufgenommen zu werden:

1. Der Proband muss eine ICF verstehen und freiwillig unterschreiben, bevor studienbezogene Bewertungen / Verfahren durchgeführt werden.
2. Der Proband ist bereit und in der Lage, den Studienbesuchsplan und andere Protokollanforderungen, einschließlich der Einschränkungen, einzuhalten
3. Das Subjekt ist männlich oder nicht schwanger und nicht stillend weiblich ≥ 18 und ≤ 75 Jahre alt zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung (ICF).
4. Das Subjekt hat einen Body-Mass-Index (BMI) ≥ 18 und ≤ 40 kg/m2 beim Screening.

5. Weibliche Probanden, die NICHT im gebärfähigen Alter sind, müssen:

   A. Wurden chirurgisch sterilisiert (Hysterektomie oder bilaterale Ovarektomie; ordnungsgemäße Dokumentation erforderlich) mindestens 6 Monate vor dem Screening oder postmenopausal (definiert als 24 aufeinanderfolgende Monate ohne Menstruation vor dem Screening, mit einem Spiegel des follikelstimulierenden Hormons [FSH] im postmenopausalen Bereich gemäß dem beim Screening verwendeten Labor); FSH wird nach Ermessen des Prüfarztes in Absprache mit dem medizinischen Monitor des Sponsors durchgeführt.

6. Eine Frau im gebärfähigen Alter (FCBP) muss:

   1. Haben Sie einen negativen Schwangerschaftstest, wie vom Prüfarzt bei Screening und Baseline bestätigt (vor Beginn der Studienbehandlung). Sie muss gegebenenfalls während des Studienverlaufs und nach Beendigung der Studienbehandlung einem fortlaufenden Schwangerschaftstest zustimmen. Dies gilt auch dann, wenn die betroffene Person echte Abstinenz gegenüber heterosexuellen Kontakten praktiziert.

   2. Verpflichten Sie sich entweder zur echten Abstinenz von heterosexuellen Kontakten (die gegebenenfalls monatlich überprüft und in Quellen dokumentiert werden müssen) oder erklären Sie sich damit einverstanden, eine der folgenden hochwirksamen Verhütungsmethoden ohne Unterbrechung anzuwenden und einzuhalten mindestens 14 Tage vor der Dosierung, während der Studienbehandlung und für mindestens 30 Tage nach der letzten IP-Dosis.

      • Hormonelle Empfängnisverhütung (z. B. Antibabypille, Vaginalring, transdermales Pflaster, Injektion, Implantat); Intrauterinpessar (IUP); Ligatur der Eileiter; oder ein Partner mit einer Vasektomie. Die gewählte Form der Empfängnisverhütung muss zu dem Zeitpunkt wirksam sein, zu dem das Subjekt die erste IP-Dosis erhält.

7. Männliche Probanden müssen:

   A. Praktizieren Sie während des sexuellen Kontakts mit einer Schwangeren echte Abstinenz (die gegebenenfalls monatlich überprüft und anhand der Quelle dokumentiert werden muss) oder stimmen Sie der Verwendung einer Barrieremethode zur Empfängnisverhütung zu (Kondome, die nicht aus natürlichen [tierischen] Membranen bestehen [Latexkondome werden empfohlen]). weiblich oder FCBP, während er das Studienmedikament erhält, und für mindestens 30 Tage nach der letzten IP-Dosis, selbst wenn er sich einer erfolgreichen Vasektomie unterzogen hat.

8. Das Subjekt hat klinische Laborsicherheitstestergebnisse, die innerhalb der normalen Grenzen liegen oder für den Ermittler akzeptabel sind.

9. Das Subjekt ist afebril (fieberhaft ist definiert als ≥ 38 °C oder 100,3 °F), mit einem systolischen Blutdruck (BD) in Rückenlage ≥ 90 und ≤ 160 mm Hg, einem diastolischen BD in Rückenlage ≥ 50 und ≤ 100 mm Hg und einer Pulsfrequenz ≥ 40 und ≤ 100 Schläge pro Minute beim Screening.

   Einschlusskriterien für Patienten mit mäßiger oder schwerer Leberfunktionsstörung (Gruppen 1 und 3)

   Jeder Proband mit mäßiger oder schwerer Leberfunktionsstörung muss außerdem alle unten aufgeführten Kriterien für die Teilnahme erfüllen:

10. Das Subjekt hat eine mittelschwere oder schwere Leberfunktionsstörung oder Zirrhose aufgrund einer chronischen Lebererkrankung und/oder eines früheren Alkoholkonsums.

11. Das Subjekt hat eine mittelschwere (Gruppe 1) oder schwere (Gruppe 3) Leberfunktionsstörung, wie durch den Child-Pugh-Score definiert.

    • Patienten der Gruppe 1 (mittelschwere Leberfunktionsstörung) müssen eine dokumentierte Bestätigung der Diagnose einer Zirrhose haben, die durch Biopsie, Laparoskopie oder Bildgebungsstudie mit einem Child-Pugh-Score von ≥ 7 bis ≤ 9 beim Screening erstellt wurde.
    • Patienten der Gruppe 3 (schwere Leberfunktionsstörung) müssen eine dokumentierte Bestätigung der Diagnose einer Zirrhose haben, die durch Biopsie, Laparoskopie oder Bildgebungsstudie mit einem Child-Pugh-Score von ≥ 10 bis ≤ 13 beim Screening erstellt wurde.

    Wenn vor dem Screening keine Biopsie oder Laparoskopie durchgeführt wird, können Probanden nur dann aufgenommen werden, wenn sie an einer chronischen Lebererkrankung und objektiven Anzeichen einer portalen Hypertonie (Aszitesdiagnose durch Bildgebung oder Varizen) oder einer aktuellen Medikation für die Folgen einer portalen Hypertonie leiden.

    Die Probanden sollten in die Gruppe aufgenommen werden, die dem Child-Pugh-Klassifizierungswert entspricht, der die schwerste Klassifizierung der Lebererkrankung innerhalb der letzten 6 Monate am genauesten widerspiegelt (basierend auf der Anamnese oder Beobachtung der körperlichen Untersuchung).

    *Hinweis: Wenn in den letzten 6 Monaten zuvor ein Child-Pugh-Score berechnet und dokumentiert wurde und dieser schwerwiegender ist als der beim Screening berechnete, wird dieser vorherige Wert für Studieneintrittszwecke verwendet. Wenn der Screening-Child-Pugh-Score strenger ist, wird er verwendet. Wenn in den 6 Monaten vor dem Screening keine Punktzahl berechnet wurde, wird die beim Screening erzielte Punktzahl verwendet. Es sollte eine angemessene Dokumentation bereitgestellt werden, um die jedem Fach zugewiesene Child-Pugh-Punktzahl zu belegen.

12. Das Subjekt muss mindestens 1 Monat lang medizinisch stabil sein Screening mit klinisch akzeptabler Anamnese, PE, klinischen Labortests, Vitalzeichen und 12-Kanal-EKGs, die mit der zugrunde liegenden stabilen Leberfunktionsstörung übereinstimmen, wie vom Ermittler beurteilt.
13. Das Subjekt muss bei einem begleitenden Medikationsschema stabil sein (definiert als Beginn einer neuen Medikation [en] oder einer Änderung der Dosierung oder Häufigkeit der begleitenden Medikation [en] innerhalb von 7 Tagen oder 5 Halbwertszeiten [je nachdem, was länger ist] vor der Dosierung mit Federatinib).
14. Das Subjekt kann mit Diuretika gegen Aszites behandelt werden. Patienten mit schwerem Aszites zum Zeitpunkt der Aufnahme können nach Ermessen des Prüfarztes eingeschlossen werden.
15. Das Subjekt kann eine Vorgeschichte von Enzephalopathie haben; Sie müssen sich jedoch mindestens 1 Monat vor dem Screening in einer stabilen Behandlung befinden und dürfen im 1 Monat vor dem Screening keine akute enzephalopathische Episode gehabt haben.
16. Die Probanden dürfen kein hepatorenales Syndrom oder Hämolyse in der Vorgeschichte haben.
17. Der Proband hat beim Screening ein normales oder klinisch akzeptables 12-Kanal-EKG (QTcF ≤ 480 ms).

18. Das Subjekt muss beim Screening eine geschätzte Kreatinin-Clearance von ≥ 60 ml/min haben, wie nach der Cockcroft-Gault-Formel berechnet.

    Einschlusskriterien für passende gesunde Probanden (Gruppen 2 und 4) Jeder passende gesunde Proband muss alle unten aufgeführten Kriterien für die Teilnahme erfüllen:

19. Das Subjekt ist frei von klinisch signifikanten Krankheiten, die die Studienauswertungen beeinträchtigen würden.
20. Das Subjekt hat leberbezogene Labortestergebnisse innerhalb der jeweiligen Referenzbereiche oder vom Ermittler als klinisch akzeptabel beurteilt.
21. Der Proband muss je nach Bedarf in Bezug auf Geschlecht, Alter (± 10 Jahre) und Gewicht (± 13,6 kg [30 Pfund]) mit einem Probanden in Gruppe 1 oder 3 übereinstimmen.
22. Das Subjekt ist bei guter Gesundheit, wie anhand der Anamnese, PE, Vitalzeichen, EKG und klinischen Laborsicherheitstests festgestellt. Klinische Laborsicherheitstests (dh Hämatologie, Chemie und Urinanalyse) und 12-Kanal-EKGs müssen innerhalb der normalen Grenzen liegen oder nach Einschätzung des Prüfarztes klinisch akzeptabel sein.

23. Das Subjekt hat beim Screening ein normales oder klinisch akzeptables 12-Kanal-EKG. Zusätzlich:

    1. Bei Männern hat das Subjekt beim Screening einen QTcF-Wert von ≤ 450 ms.
    2. Bei Frauen hat das Subjekt beim Screening einen QTcF-Wert von ≤ 470 ms.

Ausschlusskriterien:

Das Vorhandensein einer der folgenden Eigenschaften schließt ein Fach von der Einschreibung aus:

1. Das Subjekt hat eine Vorgeschichte von Wernicke-Enzephalopathie (WE).
2. Das Subjekt hat Anzeichen oder Symptome von WE (z. B. schwere Ataxie, Augenlähmung oder Kleinhirnzeichen) ohne dokumentierten Ausschluss von WE durch Thiaminspiegel und Gehirn-MRT.
3. Das Subjekt hat Thiaminmangel, definiert als Thiaminspiegel im Vollblut unterhalb des normalen Bereichs gemäß institutionellem Standard und nicht nachweislich vor der Aufnahme in die Studie korrigiert.
4. Der Proband hat einen signifikanten und relevanten medizinischen Zustand, eine Laboranomalie oder eine psychiatrische Erkrankung, die den Probanden nach Ermessen des Ermittlers von der Teilnahme an der Studie abhalten würde.
5. Der Proband hat einen Zustand, der den Probanden einem inakzeptablen Risiko aussetzt, wenn er oder sie an der Studie teilnehmen würde.
6. Das Subjekt hat einen Zustand, der die Fähigkeit, Daten aus der Studie zu interpretieren, beeinträchtigt.
7. Das Subjekt ist schwanger oder stillt.
8. Das Subjekt wurde einem Prüfpräparat (neue chemische Substanz) innerhalb von 30 Tagen vor der Verabreichung der ersten Dosis oder 5 Halbwertszeiten dieses Prüfpräparats, falls bekannt (je nachdem, was länger war), ausgesetzt.
9. Der Proband hat mäßige oder starke CYP3A4- und/oder CYP2C19-Induktoren und/oder -Inhibitoren (einschließlich Johanniskraut) innerhalb von 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor der ersten Dosisverabreichung verwendet. Die "Cytochrome P450 Drug Interaction Table" der Indiana University sollte verwendet werden, um Inhibitoren und/oder Induktoren von CYP3A4 zu bestimmen (http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx).
10. Das Subjekt hat chirurgische oder medizinische Beschwerden, die möglicherweise die Absorption, Verteilung, den Metabolismus und die Ausscheidung des Arzneimittels beeinträchtigen, z. B. bariatrische Eingriffe. Patienten mit Appendektomie und Cholezystektomie können eingeschlossen werden.
11. Der Proband hat Blut oder Plasma innerhalb von 2 Wochen vor der Dosisverabreichung an eine Blutbank oder ein Blutspendezentrum gespendet.

12. Das Subjekt hat innerhalb von 2 Jahren vor der Dosisverabreichung eine Vorgeschichte von Drogenmissbrauch (wie in der aktuellen Version des Diagnose- und Statistikhandbuchs definiert) oder einen positiven Drogenscreeningtest, der den Konsum illegaler Drogen widerspiegelt.

    A. Wenn ein positiver Arzneimitteltest bei einem Probanden mit eingeschränkter Leberfunktion auf den Gebrauch verschreibungspflichtiger Arzneimittel zurückzuführen ist, müssen das spezifische Arzneimittel und das Dosierungsschema des verschreibungspflichtigen Arzneimittels mit dem medizinischen Monitor des Sponsors überprüft werden, um sicherzustellen, dass die PK-Beurteilungen dieser Studie nicht beeinträchtigt werden das Protokoll. Die Entscheidung und ihre Begründung werden im Trial Master File dokumentiert.

13. Das Subjekt hat eine Vorgeschichte von Alkoholmissbrauch (wie in der aktuellen Version des Diagnose- und Statistikhandbuchs definiert) innerhalb von 1 Jahr vor der Dosisverabreichung oder einem positiven Alkoholscreening.
14. Das Subjekt hat beim Screening ein positives Ergebnis für den Test auf Antikörper gegen das humane Immundefizienzvirus (HIV) erhalten.
15. Das Subjekt raucht mehr als 10 Zigaretten pro Tag oder das Äquivalent in anderen Tabakprodukten (selbst gemeldet).
16. Das Subjekt hat innerhalb von 90 Tagen nach der Verabreichung eine Lebendimpfung (außer saisonale Grippeimpfung) erhalten.
17. Der Proband ist Teil des klinischen Personals oder ein Familienmitglied des Personals des Studienzentrums.
18. Der Proband wird aus irgendeinem Grund vom Prüfarzt als ungeeignet für diese Studie erachtet, einschließlich eines Probanden, der nicht in der Lage ist, mit dem Prüfarzt oder dem klinischen Personal zu kommunizieren oder zusammenzuarbeiten.
19. Das Subjekt hat eine Überempfindlichkeit gegen Ondansetron. 4.3.1. Ausschlusskriterien für Probanden mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (Gruppen 1 und 3) Das Vorhandensein einer der folgenden Eigenschaften schließt eine Person mit Leberfunktionsstörung von der Einschreibung aus:
20. Der Proband hat eine ernsthafte Erkrankung (ausgenommen Leberfunktionsstörung und damit verbundene Komplikationen), eine klinisch signifikante Laboranomalie, die nicht mit einer Leberfunktionsstörung und damit verbundenen Komplikationen zusammenhängt, oder eine psychiatrische Erkrankung, die den Probanden daran hindern würde, die ICF zu unterzeichnen und an der Studie nach Ermessen des Ermittlers teilzunehmen.
21. - Das Subjekt hat eine aktuelle hepatische Enzephalopathie mit Zeit- oder Ortsorientierung, Schläfrigkeit, Benommenheit, Koma, keine Persönlichkeit / kein Verhalten, Starrheit oder hyperaktive Reflexe - oder hatte solche innerhalb von 1 Monat nach dem Screening. Leberpatienten mit Enzephalopathie 3. oder 4. Grades in der Anamnese, die gleichzeitig mit Medikamenten zur Kontrolle der Enzephalopathie behandelt werden, erhalten vor der Behandlung einen Score für die Child-Pugh-Klassifikation.

22. Das Subjekt hat innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening eine Vorgeschichte mit einer beginnenden/geplanten Lebertransplantation oder hat eine Lebertransplantation erhalten.

    Ausschlusskriterien für einen passenden gesunden Probanden (Gruppen 2 und 4) Jeder passende gesunde Proband wird von der Teilnahme ausgeschlossen, wenn eines der unten aufgeführten Kriterien erfüllt ist:

23. Der Proband hat eine klinisch signifikante Laboranomalie, die nach Ansicht des Ermittlers den Probanden daran hindert, die Studie sicher abzuschließen.
24. Der Proband hat innerhalb von 3 Monaten vor der Studie eine instabile klinisch signifikante Krankheit.
25. Das Subjekt hat einen signifikanten medizinischen Zustand, eine Laboranomalie oder eine psychiatrische Erkrankung, die das Subjekt an der Teilnahme an der Studie hindern würde.

26. Der Proband hat innerhalb von 30 Tagen oder 5 Arzneimittelhalbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) vor der Verabreichung der ersten Dosis von Fedratinib verschriebene systemische oder topische Medikamente (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Analgetika, Anästhetika usw.) verwendet.

    A. Ein Proband, der ein verschriebenes Medikament weniger als 30 Tage vor (aber mindestens 5 Halbwertszeiten vor) der Fedratinib-Dosierung verwendet hat (oder verwenden wird), kann in die Studie aufgenommen werden, wenn eine solche Verwendung vom Prüfarzt nicht erwartet wird anhaltende PK-Effekte zum Zeitpunkt der Fedratinib-Dosierung. Solche Wirkungen können Cytochrom-Induktion oder kovalente Cytochrom-Hemmung umfassen, sind aber nicht darauf beschränkt. Diese Fälle müssen vom medizinischen Monitor des Sponsors genehmigt werden. Die Entscheidung und ihre Begründung werden im Trial Master File dokumentiert.

27. Das Subjekt hat innerhalb von 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels (je nachdem, was länger ist) vor der Verabreichung der ersten Dosis von Fedratinib ein nicht verschriebenes systemisches oder topisches Medikament (einschließlich Vitamin- / Mineralstoffpräparate und pflanzliche Arzneimittel) verwendet.

    A. Ein Proband, der weniger als 14 Tage vor (aber mindestens 5 Halbwertszeiten vor) der Fedratinib-Dosierung ein nicht verschreibungspflichtiges Medikament verwendet hat (oder verwenden wird), kann in die Studie aufgenommen werden, wenn eine solche Verwendung vom Prüfarzt nicht erwartet wird anhaltende PK-Effekte zum Zeitpunkt der Fedratinib-Dosierung. Solche Wirkungen können Cytochrom-Induktion oder kovalente Cytochrom-Hemmung umfassen, sind aber nicht darauf beschränkt. Diese Fälle müssen vom medizinischen Monitor des Sponsors genehmigt werden. Die Entscheidung und ihre Begründung werden im Trial Master File dokumentiert.

28. Das Subjekt hat bekanntermaßen Hepatitis B und/oder Hepatitis C in der Vorgeschichte oder hat beim Screening ein positives Ergebnis beim Test auf HIV-Antikörper Das Hepatitis-B-Oberflächenantigen und der Hepatitis-B-Core-Antikörper bleiben für die Studienteilnahme berechtigt.