En farmakokinetikk- og tolerabilitetsstudie av Fedratinib hos personer med moderat og alvorlig nedsatt leverfunksjon

Inklusjonskriterier:

Inkluderingskriterier for alle fag (gruppe 1 til 4)

Emner må tilfredsstille følgende kriterier for å bli registrert i studiet:

1. Forsøkspersonen må forstå og frivillig signere en ICF før eventuelle studierelaterte vurderinger/prosedyrer utføres.
2. Forsøkspersonen er villig og i stand til å overholde studiebesøksplanen og andre protokollkrav, inkludert restriksjonene
3. Forsøkspersonen er mann eller ikke-gravid og ikke-ammende kvinne ≥ 18 og ≤ 75 år på tidspunktet for signering av Informed Consent Form (ICF).
4. Forsøkspersonen har kroppsmasseindeks (BMI) ≥ 18 og ≤ 40 kg/m2 ved screening.

5. Kvinnelige forsøkspersoner som IKKE er i fertil alder må:

   en. Har blitt kirurgisk sterilisert (hysterektomi eller bilateral ooforektomi; riktig dokumentasjon kreves) minst 6 måneder før screening, eller postmenopausal (definert som 24 påfølgende måneder uten menstruasjon før screening, med et follikkelstimulerende hormon [FSH] nivå i postmenopausal området i henhold til laboratoriet som ble brukt ved screening); FSH skal utføres etter etterforskerens skjønn i samråd med sponsorens medisinske monitor.

6. En kvinne i fertil alder (FCBP) må:

   1. Ha en negativ graviditetstest som bekreftet av etterforskeren ved screening og baseline (før start av studiebehandling). Hun må godta pågående graviditetstesting i løpet av studien, etter behov, og etter avsluttet studiebehandling. Dette gjelder selv om faget praktiserer ekte avholdenhet fra heteroseksuell kontakt.

   2. Enten forplikte deg til ekte avholdenhet fra heteroseksuell kontakt (som må gjennomgås på månedlig basis, som aktuelt, og kildedokumentert) eller godta å bruke, og være i stand til å overholde, en av følgende svært effektive prevensjonsmetoder uten avbrudd, begynnende minst 14 dager før dosering, under studiebehandlingen og i minst 30 dager etter siste dose av IP.

      • Hormonell prevensjon (f.eks. p-piller, intravaginal ring, depotplaster, injeksjon, implantat); intrauterin enhet (IUD); tubal ligering; eller en partner med en vasektomi. Den valgte prevensjonsformen må være effektiv når pasienten mottar den første dosen av IP.

7. Mannlige fag må:

   en. Øv ekte avholdenhet (som må gjennomgås månedlig, etter behov, og kildedokumentert) eller godta å bruke en barrieremetode for prevensjon (kondomer som ikke er laget av naturlig [dyre]membran [latexkondomer anbefales]) under seksuell kontakt med en gravid kvinne eller FCBP mens han mottar studiebehandling, og i minst 30 dager etter siste dose av IP, selv om han har gjennomgått en vellykket vasektomi.

8. Forsøkspersonen har kliniske laboratoriesikkerhetstestresultater som er innenfor normale grenser eller akseptable for etterforskeren.

9. Personen er afebril (febril er definert som ≥ 38 °C eller 100,3 °F), med systolisk blodtrykk (BP) ≥ 90 og ≤ 160 mm Hg, liggende diastolisk BP ≥ 50 og ≤ 100 mm Hg, og pulsfrekvens ≥ 40 . og ≤ 100 slag per minutt ved screening.

   Inklusjonskriterier for forsøkspersoner med moderat eller alvorlig nedsatt leverfunksjon (gruppe 1 og 3)

   Hvert individ med moderat eller alvorlig nedsatt leverfunksjon må også oppfylle alle kriteriene som er oppført nedenfor for å delta:

10. Personen har moderat eller alvorlig nedsatt leverfunksjon eller cirrhose på grunn av kronisk leversykdom og/eller tidligere alkoholbruk.

11. Personen har moderat (gruppe 1) eller alvorlig (gruppe 3) nedsatt leverfunksjon som definert av Child-Pugh Score.

    • Gruppe 1-individer (moderat nedsatt leverfunksjon) må ha dokumentert bekreftelse av diagnosen skrumplever ved biopsi, laparoskopi eller bildediagnostikk med en Child-Pugh-score på ≥ 7 til ≤ 9 ved screening.
    • Gruppe 3-individer (alvorlig nedsatt leverfunksjon) må ha dokumentert bekreftelse på diagnosen skrumplever ved hjelp av biopsi, laparoskopi eller bildediagnostikk med en Child-Pugh-score på ≥ 10 til ≤ 13 ved screening.

    Hvis biopsi eller laparoskopi ikke utføres før screening, kan forsøkspersoner bare inkluderes hvis de har kronisk leversykdom og objektive bevis på portalhypertensjon (ascitesdiagnose ved bildediagnostikk eller varicer), eller gjeldende medisinering for konsekvenser av portalhypertensjon.

    Forsøkspersoner bør registreres i gruppen som tilsvarer Child-Pugh-klassifiseringsskåren som mest nøyaktig gjenspeiler den alvorligste leversykdomsklassifiseringen i løpet av de siste 6 månedene (basert på tidligere medisinsk historie eller observasjon av fysisk undersøkelse).

    *Merk: Hvis en Child-Pugh-poengsum tidligere ble beregnet og dokumentert i løpet av de siste 6 månedene, og den er mer alvorlig enn den som ble beregnet ved screening, vil den forrige verdien bli brukt til studieopptaksformål. Hvis Screening Child-Pugh-poengsummen er mer alvorlig, vil den bli brukt. Hvis ingen poengsum ble beregnet i løpet av 6 måneder før screening, vil poengsummen oppnådd ved screening bli brukt. Tilstrekkelig dokumentasjon bør gis for å underbygge Child-Pugh-poengsummen som er tildelt hvert fag.

12. Forsøkspersonen må være medisinsk stabil i minst 1 måned før screening med klinisk akseptabel sykehistorie, PE, kliniske laboratorietester, vitale tegn og 12-avlednings-EKG i samsvar med den underliggende stabile leversvikttilstanden, som bedømt av utrederen.
13. Pasienten må være stabil på et samtidig medikamentregime (definert som å ikke starte en ny medikament(er) eller en endring i dosering eller frekvens av samtidig medikament(er) innen 7 dager eller 5 halveringstider [avhengig av hva som er lengst] før dosering med fedratinib).
14. Personen kan behandles med diuretika for ascites. Personer med alvorlig ascites på tidspunktet for registrering kan inkluderes etter etterforskerens skjønn.
15. Personen kan ha en historie med encefalopati; de må imidlertid være på stabil behandling i minst 1 måned før screening, og må ikke ha hatt en akutt encefalopatisk episode i 1 måned før screening.
16. Pasienter må ikke ha hatt hepatorenalt syndrom eller hemolyse i anamnesen.
17. Personen har et normalt eller klinisk akseptabelt 12-avlednings-EKG ved screening (QTcF ≤ 480 msek).

18. Forsøkspersonen må ha estimert kreatininclearance ≥ 60 ml/min ved screening som beregnet med Cockcroft-Gault-formelen.

    Inkluderingskriterier for et matchet friskt individ (gruppe 2 og 4) Hvert matchet friskt individ må oppfylle alle kriteriene som er oppført nedenfor for deltakelse:

19. Forsøkspersonen er fri for enhver klinisk signifikant sykdom som kan forstyrre studieevalueringene.
20. Forsøkspersonen har leverrelaterte laboratorietestresultater innenfor de respektive referanseområdene eller vurdert som klinisk akseptable av etterforskeren.
21. Emnet må matche et emne i gruppe 1 eller 3, etter behov, med hensyn til kjønn, alder (± 10 år) og vekt (± 13,6 kg [30 pounds]).
22. Forsøkspersonen er i god helse som bestemt av tidligere medisinsk historie, PE, vitale tegn, EKG og kliniske laboratoriesikkerhetstester. Kliniske laboratoriesikkerhetstester (dvs. hematologi, kjemi og urinanalyse) og 12-avlednings-EKG må være innenfor normale grenser eller klinisk akseptable som vurderes av etterforskeren.

23. Forsøkspersonen har et normalt eller klinisk akseptabelt 12-avlednings-EKG ved screening. I tillegg:

    1. Hvis den er mann, har forsøkspersonen en QTcF-verdi ≤ 450 msek ved screening.
    2. Hvis kvinnen har en QTcF-verdi på ≤ 470 msek ved screening.

Ekskluderingskriterier:

Tilstedeværelsen av noe av følgende vil ekskludere et emne fra påmelding:

1. Personen har tidligere hatt Wernickes encefalopati (WE).
2. Personen har tegn eller symptomer på WE (f.eks. alvorlig ataksi, okulær lammelse eller cerebellare tegn) uten dokumentert utelukkelse av WE ved tiaminnivå og MR i hjernen.
3. Forsøkspersonen har tiaminmangel, definert som tiaminnivåer i fullblod under normalområdet i henhold til institusjonsstandard og ikke vist å være korrigert før innmelding til studien.
4. Forsøkspersonen har en betydelig og relevant medisinsk tilstand, laboratorieavvik eller psykiatrisk sykdom som ville hindre forsøkspersonen fra å delta i studien etter etterforskerens skjønn.
5. Forsøkspersonen har noen tilstand som setter forsøkspersonen i en uakseptabel risiko dersom han eller hun skulle delta i studien.
6. Forsøkspersonen har en tilstand som forstyrrer evnen til å tolke data fra studien.
7. Personen er gravid eller ammer.
8. Pasienten ble eksponert for et undersøkelseslegemiddel (ny kjemisk enhet) innen 30 dager før den første doseadministrasjonen, eller 5 halveringstider av det undersøkelseslegemidlet, hvis kjent (det som var lengst).
9. Pasienten har brukt moderate eller sterke CYP3A4- og/eller CYP2C19-induktorer og/eller -hemmere (inkludert johannesurt) innen 14 dager eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er lengst, før første doseadministrasjon. Indiana University "Cytochrome P450 Drug Interaction Table" bør brukes til å bestemme inhibitorer og/eller indusere av CYP3A4 (http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx).
10. Personen har en eller flere kirurgiske eller medisinske tilstander som muligens påvirker legemiddelabsorpsjon, distribusjon, metabolisme og utskillelse, f.eks. bariatrisk prosedyre. Personer med blindtarmsoperasjon og kolecystektomi kan inkluderes.
11. Individet donerte blod eller plasma innen 2 uker før doseadministrasjon til en blodbank eller bloddonasjonssenter.

12. Forsøkspersonen har en historie med narkotikamisbruk (som definert av gjeldende versjon av Diagnostic and Statistical Manual) innen 2 år før doseadministrasjon, eller positiv narkotikascreeningtest som gjenspeiler forbruk av ulovlige stoffer.

    en. Hvis positiv medikamentscreening hos en person med nedsatt leverfunksjon skyldes reseptbelagte legemidler, må det spesifikke legemidlet og doseringsregimet for det reseptbelagte legemidlet gjennomgås med sponsorens medisinske monitor for å sikre manglende interferens med PK-vurderingene av denne studien, iht. protokollen. Avgjørelsen og dens begrunnelse vil bli dokumentert i prøvens hovedfil.

13. Personen har en historie med alkoholmisbruk (som definert av gjeldende versjon av Diagnostic and Statistical Manual) innen 1 år før doseadministrasjon, eller en positiv alkoholscreening.
14. Forsøkspersonen har hatt et positivt resultat på testen for antistoffer mot humant immunsviktvirus (HIV) ved screening.
15. Personen røyker mer enn 10 sigaretter per dag, eller tilsvarende i andre tobakksprodukter (egenrapportert).
16. Pasienten har fått levende vaksinasjon (unntatt sesonginfluensavaksinasjon) innen 90 dager etter dosering.
17. Forsøkspersonen er en del av det kliniske personalet eller et familiemedlem av personalet på studiestedet.
18. Forsøkspersonen anses, uansett grunn, av etterforskeren for å være upassende for denne studien, inkludert en person som ikke er i stand til å kommunisere eller samarbeide med etterforskeren eller det kliniske personalet.
19. Personen har overfølsomhet overfor ondansetron. 4.3.1. Ekskluderingskriterier for forsøkspersoner med moderat eller alvorlig nedsatt leverfunksjon (gruppe 1 og 3) Tilstedeværelsen av noen av følgende vil ekskludere en leversvekket person fra påmelding:
20. Forsøkspersonen har en alvorlig medisinsk tilstand (unntatt nedsatt leverfunksjon og relaterte komplikasjoner), klinisk signifikant laboratorieavvik som ikke er relatert til nedsatt leverfunksjon og relaterte komplikasjoner, eller psykiatrisk sykdom som ville hindre forsøkspersonen i å signere ICF og delta i studien etter etterforskers skjønn.
21. Pasienten har nåværende hepatisk encefalopati med tids- eller sted-desorientering, somnolens, stupor, koma, ingen personlighet/atferd, rigiditet eller hyperaktive reflekser - eller har hatt slike innen 1 måned etter screening. Leverindivider med historie med encefalopati av grad 3 eller 4 som behandles med samtidige medisiner for å kontrollere encefalopati vil få pre-behandlingsscore for Child-Pugh-klassifiseringen.

22. Personen har en historie med begynnende/planlagt levertransplantasjon innen 6 måneder etter screening eller har mottatt en levertransplantasjon.

    Ekskluderingskriterier for et matchet friskt emne (gruppe 2 og 4) Hvert matchet friskt individ vil bli ekskludert fra deltakelse hvis noen av kriteriene nedenfor er oppfylt:

23. Forsøkspersonen har en klinisk signifikant laboratorieavvik som, etter etterforskerens oppfatning, anses å hindre forsøkspersonen i å fullføre studien på en sikker måte.
24. Forsøkspersonen har en ustabil klinisk signifikant sykdom innen 3 måneder før studien.
25. Forsøkspersonen har en betydelig medisinsk tilstand, laboratorieavvik eller psykiatrisk sykdom som ville hindre forsøkspersonen fra å delta i studien.

26. Pasienten har brukt en hvilken som helst foreskrevet systemisk eller lokal medisin (inkludert men ikke begrenset til analgetika, anestetika osv.) innen 30 dager eller 5 medikamenthalveringstider (avhengig av hva som er lengst) før den første dosen av fedratinib.

    en. En forsøksperson som har brukt (eller vil ha brukt) en foreskrevet medisin mindre enn 30 dager før (men minst 5 halveringstider før) fedratinib-dosering kan bli tatt opp i studien dersom slik bruk ikke forventes av etterforskeren å ha vedvarende PK-effekter på tidspunktet for dosering av fedratinib. Slike effekter kan inkludere, men er ikke begrenset til, cytokrom-induksjon eller kovalent cytokrom-hemming. Disse tilfellene må godkjennes av sponsorens medisinske monitor. Avgjørelsen og dens begrunnelse vil bli dokumentert i prøvens hovedfil.

27. Pasienten har brukt en hvilken som helst ikke-foreskrevet systemisk eller lokal medisin (inkludert vitamin-/mineraltilskudd og urtemedisiner) innen 14 dager eller 5 medikamenthalveringstider (avhengig av hva som er lengst) før den første dosen av fedratinib.

    en. En forsøksperson som har brukt (eller vil ha brukt) en ikke-foreskrevet medisin mindre enn 14 dager før (men minst 5 halveringstider før) fedratinib-dosering kan bli tatt opp i studien dersom slik bruk ikke forventes av etterforskeren å ha vedvarende PK-effekter på tidspunktet for dosering av fedratinib. Slike effekter kan inkludere, men er ikke begrenset til, cytokrom-induksjon eller kovalent cytokrom-hemming. Disse tilfellene må godkjennes av sponsorens medisinske monitor. Avgjørelsen og dens begrunnelse vil bli dokumentert i prøvens hovedfil.

28. Personen er kjent for å ha en historie med hepatitt B og/eller hepatitt C, eller har et positivt resultat på testen for HIV-antistoffer ved screening. Merk: Personer som mottok hepatitt B-vaksinasjon og som testet positivt for hepatitt B-overflateantistoff og negative for begge hepatitt B overflateantigen og hepatitt B kjerneantistoff forblir kvalifisert for studiedeltakelse.