Uno studio di farmacocinetica e tollerabilità di Fedratinib in soggetti con compromissione epatica moderata e grave

Criterio di inclusione:

Criteri di inclusione per tutte le materie (gruppi da 1 a 4)

I soggetti devono soddisfare i seguenti criteri per essere arruolati nello studio:

1. Il soggetto deve comprendere e firmare volontariamente un ICF prima che venga condotta qualsiasi valutazione/procedura correlata allo studio.
2. - Il soggetto è disposto e in grado di aderire al programma della visita di studio e ad altri requisiti del protocollo, comprese le restrizioni
3. Il soggetto è un maschio o una femmina non incinta e che non allatta di età ≥ 18 e ≤ 75 anni al momento della firma del modulo di consenso informato (ICF).
4. Il soggetto ha un indice di massa corporea (BMI) ≥ 18 e ≤ 40 kg/m2 allo screening.

5. I soggetti di sesso femminile NON in età fertile devono:

   UN. Sono stati sterilizzati chirurgicamente (isterectomia o ovariectomia bilaterale; è richiesta la documentazione adeguata) almeno 6 mesi prima dello screening o in postmenopausa (definito come 24 mesi consecutivi senza mestruazioni prima dello screening, con un livello di ormone follicolo-stimolante [FSH] nell'intervallo post-menopausale secondo il laboratorio utilizzato allo Screening); FSH da eseguire a discrezione dello sperimentatore in consultazione con il monitor medico dello sponsor.

6. Una donna in età fertile (FCBP) deve:

   1. Avere un test di gravidanza negativo come verificato dallo sperimentatore allo screening e al basale (prima di iniziare il trattamento in studio). Deve acconsentire al test di gravidanza in corso durante il corso dello studio, a seconda dei casi, e dopo la fine del trattamento in studio. Questo vale anche se il soggetto pratica una vera astinenza dal contatto eterosessuale.

   2. Impegnarsi a una vera astinenza dal contatto eterosessuale (che deve essere rivisto su base mensile, a seconda dei casi, e documentato dalla fonte) o accettare di utilizzare, ed essere in grado di rispettare, uno qualsiasi dei seguenti metodi contraccettivi altamente efficaci senza interruzione, iniziando almeno 14 giorni prima della somministrazione, durante il trattamento in studio e per almeno 30 giorni dopo l'ultima dose di IP.

      • Contraccezione ormonale (p. es., pillola anticoncezionale, anello intravaginale, cerotto transdermico, iniezione, impianto); dispositivo intrauterino (IUD); legatura delle tube; o un partner con una vasectomia. La forma scelta di controllo delle nascite deve essere efficace nel momento in cui il soggetto riceve la prima dose di IP.

7. I soggetti maschi devono:

   UN. Pratica la vera astinenza (che deve essere rivista mensilmente, se applicabile, e la fonte documentata) o accetta di utilizzare un metodo di controllo delle nascite di barriera (preservativi non realizzati con membrane naturali [animali] [si raccomandano i preservativi in ​​​​lattice]) durante il contatto sessuale con una donna incinta femmina o FCBP durante il trattamento in studio e per almeno 30 giorni dopo l'ultima dose di IP, anche se ha subito una vasectomia con successo.

8. Il soggetto presenta risultati dei test di sicurezza del laboratorio clinico che rientrano nei limiti normali o accettabili per lo sperimentatore.

9. Il soggetto è afebbrile (la febbre è definita come ≥ 38°C o 100,3°F), con pressione sanguigna sistolica in posizione supina (PA) ≥ 90 e ≤ 160 mm Hg, pressione diastolica in posizione supina ≥ 50 e ≤ 100 mm Hg e frequenza cardiaca ≥ 40 e ≤ 100 battiti al minuto allo Screening.

   Criteri di inclusione per soggetti con insufficienza epatica moderata o grave (gruppi 1 e 3)

   Ogni soggetto con compromissione epatica moderata o grave deve inoltre soddisfare tutti i criteri elencati di seguito per l'ammissione:

10. - Il soggetto ha compromissione epatica moderata o grave o cirrosi dovuta a malattia epatica cronica e/o precedente consumo di alcol.

11. - Il soggetto ha compromissione epatica moderata (Gruppo 1) o grave (Gruppo 3) come definito dal punteggio Child-Pugh.

    • I soggetti del gruppo 1 (moderata compromissione epatica) devono avere una conferma documentata della diagnosi di cirrosi effettuata mediante biopsia, laparoscopia o studio di imaging con un punteggio Child-Pugh da ≥ 7 a ≤ 9 allo Screening.
    • I soggetti del gruppo 3 (grave compromissione epatica) devono avere una conferma documentata della diagnosi di cirrosi effettuata mediante biopsia, laparoscopia o studio di imaging con un punteggio Child-Pugh da ≥ 10 a ≤ 13 allo Screening.

    Se la biopsia o la laparoscopia non viene eseguita prima dello screening, i soggetti possono essere inclusi solo se presentano malattia epatica cronica e evidenza obiettiva di ipertensione portale (diagnosi di ascite mediante imaging o varici) o terapia in corso per le conseguenze dell'ipertensione portale.

    I soggetti devono essere arruolati nel gruppo corrispondente al punteggio di classificazione Child-Pugh che riflette nel modo più accurato la classificazione della malattia epatica più grave negli ultimi 6 mesi (basata sulla storia medica passata o sull'osservazione dell'esame obiettivo).

    *Nota: se un punteggio Child-Pugh è stato precedentemente calcolato e documentato negli ultimi 6 mesi ed è più grave di quello calcolato allo Screening, tale valore precedente verrà utilizzato ai fini dell'ingresso nello studio. Se il punteggio Screening Child-Pugh è più grave, verrà utilizzato. Se nei 6 mesi precedenti lo Screening non è stato calcolato alcun punteggio, verrà utilizzato il punteggio ottenuto allo Screening. Dovrebbe essere fornita una documentazione adeguata per comprovare il punteggio Child-Pugh assegnato a ciascun soggetto.

12. Il soggetto deve essere stabile dal punto di vista medico per almeno 1 mese prima dello screening con anamnesi clinicamente accettabile, EP, test clinici di laboratorio, segni vitali ed ECG a 12 derivazioni coerenti con la condizione di compromissione epatica stabile sottostante, come giudicato dallo sperimentatore.
13. Il soggetto deve essere stabile su un regime terapeutico concomitante (definito come non iniziare un nuovo farmaco(i) o un cambiamento nel dosaggio o nella frequenza dei farmaci concomitanti(i) entro 7 giorni o 5 emivite [qualunque sia il più lungo] prima della somministrazione con fedratinib).
14. Il soggetto può essere trattato con diuretici per l'ascite. I soggetti con ascite grave al momento dell'arruolamento possono essere inclusi a discrezione dello sperimentatore.
15. Il soggetto può avere una storia di encefalopatia; tuttavia, devono essere in trattamento stabile per almeno 1 mese prima dello Screening e non devono aver avuto un episodio encefalopatico acuto nel 1 mese precedente lo Screening.
16. I soggetti non devono avere una storia di sindrome epatorenale o emolisi.
17. Il soggetto presenta un ECG a 12 derivazioni normale o clinicamente accettabile allo screening (QTcF ≤ 480 msec).

18. Il soggetto deve avere una clearance della creatinina stimata ≥ 60 ml/min allo screening come calcolato dalla formula di Cockcroft-Gault.

    Criteri di inclusione per soggetti sani abbinati (gruppi 2 e 4) Ogni soggetto sano abbinato deve soddisfare tutti i criteri elencati di seguito per l'ammissione:

19. Il soggetto non presenta alcuna malattia clinicamente significativa che possa interferire con le valutazioni dello studio.
20. Il soggetto ha risultati dei test di laboratorio relativi al fegato entro i rispettivi intervalli di riferimento o giudicati clinicamente accettabili dallo sperimentatore.
21. Il soggetto deve corrispondere a un soggetto nei gruppi 1 o 3, secondo necessità, rispetto a sesso, età (± 10 anni) e peso (± 13,6 kg [30 libbre]).
22. Il soggetto è in buona salute come determinato dalla storia medica passata, EP, segni vitali, ECG e test di sicurezza del laboratorio clinico. I test di sicurezza del laboratorio clinico (ad es., ematologia, chimica e analisi delle urine) e gli ECG a 12 derivazioni devono rientrare nei limiti normali o essere clinicamente accettabili a giudizio dello sperimentatore.

23. Il soggetto presenta un ECG a 12 derivazioni normale o clinicamente accettabile allo screening. Inoltre:

    1. Se maschio, il soggetto ha un valore QTcF ≤ 450 msec allo Screening.
    2. Se femmina, il soggetto ha un valore QTcF ≤ 470 msec allo Screening.

Criteri di esclusione:

La presenza di uno qualsiasi dei seguenti elementi escluderà un soggetto dall'iscrizione:

1. Il soggetto ha precedenti di encefalopatia di Wernicke (WE).
2. Il soggetto presenta segni o sintomi di WE (p. es., grave atassia, paralisi oculare o segni cerebellari) senza esclusione documentata di WE dal livello di tiamina e dalla risonanza magnetica cerebrale.
3. - Il soggetto ha una carenza di tiamina, definita come livelli di tiamina nel sangue intero al di sotto dell'intervallo normale secondo lo standard istituzionale e non è stata dimostrata la correzione prima dell'arruolamento nello studio.
4. - Il soggetto presenta qualsiasi condizione medica significativa e rilevante, anormalità di laboratorio o malattia psichiatrica che impedirebbe al soggetto di partecipare allo studio a discrezione dell'Investigatore.
5. - Il soggetto presenta qualsiasi condizione che esponga il soggetto a un rischio inaccettabile se dovesse partecipare allo studio.
6. Il soggetto ha una condizione che confonde la capacità di interpretare i dati dello studio.
7. Il soggetto è incinta o sta allattando.
8. Il soggetto è stato esposto a un farmaco sperimentale (nuova entità chimica) nei 30 giorni precedenti la somministrazione della prima dose, o 5 emivite di tale farmaco sperimentale, se note (a seconda di quale dei due fosse più lungo).
9. Il soggetto ha utilizzato induttori e/o inibitori del CYP3A4 e/o del CYP2C19 moderati o forti (inclusa l'erba di San Giovanni) entro 14 giorni o 5 emivite, qualunque sia il periodo più lungo, prima della somministrazione della prima dose. Per determinare gli inibitori e/o gli induttori del CYP3A4 (http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx) deve essere utilizzata la "Tabella di interazione farmacologica del citocromo P450" dell'Università dell'Indiana.
10. Il soggetto ha una o più condizioni chirurgiche o mediche che potrebbero influenzare l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo e l'escrezione del farmaco, ad es. Procedura bariatrica. Possono essere inclusi soggetti con appendicectomia e colecistectomia.
11. Il soggetto ha donato sangue o plasma entro 2 settimane prima della somministrazione della dose a una banca del sangue o a un centro per la donazione del sangue.

12. - Il soggetto ha una storia di abuso di droghe (come definito dall'attuale versione del Manuale diagnostico e statistico) entro 2 anni prima della somministrazione della dose, o test di screening per droghe positivo che riflette il consumo di droghe illecite.

    UN. Se lo screening farmacologico positivo in un soggetto con compromissione epatica è dovuto all'uso di farmaci soggetti a prescrizione medica, il farmaco specifico e il regime di dosaggio del farmaco soggetto a prescrizione devono essere rivisti con il Medical Monitor dello Sponsor per garantire l'assenza di interferenze con le valutazioni farmacocinetiche di questo studio, secondo il protocollo. La decisione e la sua motivazione saranno documentate nel Master File del processo.

13. - Il soggetto ha una storia di abuso di alcol (come definito dall'attuale versione del Manuale diagnostico e statistico) entro 1 anno prima della somministrazione della dose o uno screening alcolico positivo.
14. Il soggetto ha avuto un risultato positivo al test per gli anticorpi del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) allo Screening.
15. Il soggetto fuma più di 10 sigarette al giorno, o l'equivalente in altri prodotti del tabacco (autodichiarato).
16. Il soggetto ha ricevuto la vaccinazione dal vivo (esclusa la vaccinazione contro l'influenza stagionale) entro 90 giorni dalla somministrazione.
17. - Il soggetto fa parte del personale del personale clinico o un membro della famiglia del personale del sito di studio.
18. Il soggetto è, per qualsiasi motivo, ritenuto inappropriato dallo sperimentatore per questo studio, incluso un soggetto che non è in grado di comunicare o collaborare con lo sperimentatore o il personale clinico.
19. Il soggetto ha un'ipersensibilità all'ondansetron. 4.3.1. Criteri di esclusione per soggetti con compromissione epatica moderata o grave (gruppi 1 e 3) La presenza di uno dei seguenti elementi escluderà un soggetto con compromissione epatica dall'arruolamento:
20. - Il soggetto presenta una condizione medica grave (esclusa l'insufficienza epatica e le relative complicanze), un'anomalia di laboratorio clinicamente significativa non correlata all'insufficienza epatica e alle relative complicanze o una malattia psichiatrica che impedirebbe al soggetto di firmare l'ICF e di partecipare allo studio a discrezione dello sperimentatore.
21. Il soggetto ha un'encefalopatia epatica in corso con disorientamento temporale o spaziale, sonnolenza, stupore, coma, assenza di personalità/comportamento, rigidità o riflessi iperattivi - o ne ha avuti entro 1 mese dallo screening. I soggetti epatici con storia di encefalopatia di grado 3 o 4 trattati con farmaci concomitanti per controllare l'encefalopatia riceveranno un punteggio pre-trattamento per la classificazione Child-Pugh.

22. - Il soggetto ha una storia di trapianto di fegato incipiente/pianificato entro 6 mesi dallo screening o ha ricevuto un trapianto di fegato.

    Criteri di esclusione per un soggetto sano corrispondente (gruppi 2 e 4) Ogni soggetto sano corrispondente sarà escluso dall'ingresso se uno dei criteri elencati di seguito è soddisfatto:

23. - Il soggetto presenta qualsiasi anomalia di laboratorio clinicamente significativa che, secondo l'opinione dello sperimentatore, è considerata per impedire al soggetto di completare in sicurezza lo studio.
24. - Il soggetto ha una malattia clinicamente significativa instabile entro 3 mesi prima dello studio.
25. - Il soggetto presenta una condizione medica significativa, un'anomalia di laboratorio o una malattia psichiatrica che impedirebbe al soggetto di partecipare allo studio.

26. Il soggetto ha utilizzato qualsiasi farmaco sistemico o topico prescritto (inclusi ma non limitati a analgesici, anestetici, ecc.) entro 30 giorni o 5 emivite del farmaco (a seconda di quale sia la più lunga) prima della prima somministrazione della dose di fedratinib.

    UN. Un soggetto che ha usato (o avrà usato) un farmaco prescritto meno di 30 giorni prima (ma almeno 5 emivite prima) della somministrazione di fedratinib può essere ammesso nello studio se tale uso non è previsto dallo sperimentatore per avere effetti farmacocinetici persistenti al momento della somministrazione di fedratinib. Tali effetti possono includere, ma non sono limitati a, induzione del citocromo o inibizione covalente del citocromo. Questi casi devono essere approvati dal Medical Monitor dello Sponsor. La decisione e la sua motivazione saranno documentate nel Master File del processo.

27. Il soggetto ha utilizzato qualsiasi farmaco sistemico o topico non prescritto (inclusi integratori vitaminici/minerali e medicinali a base di erbe) entro 14 giorni o 5 emivite del farmaco (qualunque sia più lungo) prima della somministrazione della prima dose di fedratinib.

    UN. Un soggetto che ha usato (o avrà usato) un farmaco non prescritto meno di 14 giorni prima (ma almeno 5 emivite prima) della somministrazione di fedratinib può essere ammesso nello studio se tale uso non è previsto dallo sperimentatore per avere effetti farmacocinetici persistenti al momento della somministrazione di fedratinib. Tali effetti possono includere, ma non sono limitati a, induzione del citocromo o inibizione covalente del citocromo. Questi casi devono essere approvati dal Medical Monitor dello Sponsor. La decisione e la sua motivazione saranno documentate nel Master File del processo.

28. Il soggetto è noto per avere una storia di epatite B e/o epatite C, o ha un risultato positivo al test per gli anticorpi HIV allo screening Nota: Soggetti che hanno ricevuto la vaccinazione contro l'epatite B e che risultano positivi per gli anticorpi di superficie dell'epatite B e negativi per entrambi l'antigene di superficie dell'epatite B e l'anticorpo centrale dell'epatite B rimangono idonei per la partecipazione allo studio.