Исследование фармакокинетики и переносимости федратиниба у пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью

Критерии включения:

Критерии включения для всех субъектов (группы с 1 по 4)

Для включения в исследование субъекты должны соответствовать следующим критериям:

1. Субъект должен понять и добровольно подписать МКФ до проведения любых оценок/процедур, связанных с исследованием.
2. Субъект желает и может соблюдать график визита и другие требования протокола, включая ограничения.
3. Субъектом является мужчина или небеременная и некормящая женщина в возрасте ≥ 18 и ≤ 75 лет на момент подписания Формы информированного согласия (ICF).
4. Субъект имеет индекс массы тела (ИМТ) ≥ 18 и ≤ 40 кг/м2 при скрининге.

5. Субъекты женского пола НЕ детородного возраста должны:

   а. Были хирургически стерилизованы (гистерэктомия или двусторонняя овариэктомия; требуется надлежащая документация) по крайней мере за 6 месяцев до скрининга или в постменопаузе (определяется как 24 месяца подряд без менструаций до скрининга, с уровнем фолликулостимулирующего гормона [ФСГ] в постменопаузальном диапазоне. по данным лаборатории, используемой при скрининге); ФСГ проводится по усмотрению Исследователя после консультации с Медицинским монитором Спонсора.

6. Женщина детородного возраста (FCBP) должна:

   1. иметь отрицательный результат теста на беременность, подтвержденный исследователем при скрининге и исходном уровне (до начала исследуемого лечения). Она должна согласиться на постоянное тестирование на беременность в ходе исследования, если применимо, и после окончания исследуемого лечения. Это применимо, даже если субъект практикует истинное воздержание от гетеросексуальных контактов.

   2. Либо обязуйтесь полностью воздерживаться от гетеросексуальных контактов (что должно пересматриваться ежемесячно, если это применимо, и документально подтверждено), либо согласиться использовать любой из следующих высокоэффективных методов контрацепции и быть в состоянии соблюдать их без перерыва, начиная с по крайней мере за 14 дней до введения дозы, во время исследуемого лечения и в течение как минимум 30 дней после последней дозы внутрибрюшинного введения.

      • Гормональная контрацепция (например, противозачаточные таблетки, интравагинальное кольцо, трансдермальный пластырь, инъекция, имплантат); внутриматочная спираль (ВМС); перевязка маточных труб; или партнер с вазэктомией. Выбранная форма контроля над рождаемостью должна быть эффективной к тому времени, когда субъект получит первую дозу IP.

7. Субъекты мужского пола должны:

   а. Практикуйте истинное воздержание (которое должно пересматриваться ежемесячно, если применимо, и подтверждайте источник) или соглашайтесь использовать барьерный метод контроля рождаемости (презервативы, не сделанные из натуральной [животной] мембраны [рекомендуются латексные презервативы]) во время полового контакта с беременной. женщина или FCBP во время получения исследуемого лечения и в течение не менее 30 дней после последней дозы внутрибрюшинного введения, даже если он перенес успешную вазэктомию.

8. Результаты клинических лабораторных испытаний на безопасность субъекта находятся в пределах нормы или приемлемы для исследователя.

9. У субъекта нет лихорадки (лихорадка определяется как ≥ 38 ° C или 100,3 ° F), с систолическим артериальным давлением (АД) в положении лежа ≥ 90 и ≤ 160 мм рт.ст., диастолическим АД в положении лежа ≥ 50 и ≤ 100 мм рт.ст. и частотой пульса ≥ 40 и ≤ 100 ударов в минуту при скрининге.

   Критерии включения для субъектов с умеренным или тяжелым нарушением функции печени (группы 1 и 3)

   Каждый субъект с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью также должен соответствовать всем критериям, перечисленным ниже для участия:

10. У субъекта умеренная или тяжелая печеночная недостаточность или цирроз из-за хронического заболевания печени и/или предшествующего употребления алкоголя.

11. Субъект имеет умеренную (группа 1) или тяжелую (группа 3) печеночную недостаточность по шкале Чайлд-Пью.

    • Субъекты группы 1 (умеренная печеночная недостаточность) должны иметь документально подтвержденный диагноз цирроза, сделанный биопсией, лапароскопией или визуализирующим исследованием, с оценкой по шкале Чайлд-Пью от ≥ 7 до ≤ 9 при скрининге.
    • Субъекты группы 3 (тяжелая печеночная недостаточность) должны иметь документально подтвержденный диагноз цирроза, сделанный биопсией, лапароскопией или визуализирующим исследованием с оценкой по шкале Чайлд-Пью от ≥ 10 до ≤ 13 при скрининге.

    Если биопсия или лапароскопия не выполняются до скрининга, субъекты могут быть включены только в том случае, если у них есть хроническое заболевание печени и объективные признаки портальной гипертензии (диагностика асцита с помощью изображений или варикозного расширения вен) или текущее лечение последствий портальной гипертензии.

    Субъекты должны быть зачислены в группу, соответствующую шкале классификации Чайлд-Пью, которая наиболее точно отражает классификацию наиболее тяжелого заболевания печени за последние 6 месяцев (на основании прошлой истории болезни или результатов физического осмотра).

    *Примечание. Если оценка по шкале Чайлд-Пью была рассчитана и задокументирована ранее в течение последних 6 месяцев, и она является более серьезной, чем оценка, рассчитанная при скрининге, то это предыдущее значение будет использоваться для включения в исследование. Если оценка по шкале Чайлд-Пью при скрининге более тяжелая, то будет использоваться она. Если за 6 месяцев до скрининга баллы не рассчитывались, то будет использоваться балл, полученный на скрининге. Должна быть предоставлена ​​соответствующая документация, подтверждающая баллы по шкале Чайлд-Пью, присвоенные каждому предмету.

12. Субъект должен быть стабильным с медицинской точки зрения в течение по крайней мере 1 месяца до скрининга с клинически приемлемым анамнезом, физикальной физкультурой, клиническими лабораторными тестами, показателями жизнедеятельности и ЭКГ в 12 отведениях, соответствующими основному стабильному состоянию печеночной недостаточности, по оценке исследователя.
13. Субъект должен быть стабилен при одновременном приеме лекарств (определяется как отказ от начала приема новых лекарств или изменение дозировки или частоты приема сопутствующих лекарств в течение 7 дней или 5 периодов полувыведения [в зависимости от того, что дольше] перед введением дозы) с федратинибом).
14. Субъекта можно лечить диуретиками от асцита. Субъекты с тяжелым асцитом на момент включения могут быть включены по усмотрению исследователя.
15. У субъекта может быть энцефалопатия в анамнезе; тем не менее, они должны находиться на стабильном лечении в течение как минимум 1 месяца до скрининга, и у них не должно быть острого энцефалопатического эпизода за 1 месяц до скрининга.
16. Субъекты не должны иметь в анамнезе гепаторенального синдрома или гемолиза.
17. Субъект имеет нормальную или клинически приемлемую ЭКГ в 12 отведениях при скрининге (QTcF ≤ 480 мс).

18. Субъект должен иметь расчетный клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин при скрининге, рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта.

    Критерии включения для подходящих здоровых субъектов (группы 2 и 4) Каждый подобранный здоровый субъект должен соответствовать всем критериям, перечисленным ниже для включения:

19. Субъект не имеет каких-либо клинически значимых заболеваний, которые могли бы помешать оценке исследования.
20. Субъект имеет результаты лабораторных анализов, связанных с печенью, в пределах соответствующих референсных диапазонов или оценивается исследователем как клинически приемлемый.
21. Субъект должен соответствовать субъекту в группах 1 или 3 по полу, возрасту (± 10 лет) и весу (± 13,6 кг [30 фунтов]).
22. Субъект находится в добром здравии, судя по анамнезу, ТЭЛА, показателям жизнедеятельности, ЭКГ и клиническим лабораторным тестам на безопасность. Клинические лабораторные тесты на безопасность (например, гематологические, химические и анализы мочи) и ЭКГ в 12 отведениях должны быть в пределах нормы или клинически приемлемыми по оценке исследователя.

23. Субъект имеет нормальную или клинически приемлемую ЭКГ в 12 отведениях при скрининге. Кроме того:

    1. Если мужчина, субъект имеет значение QTcF ≤ 450 мс при скрининге.
    2. Если женщина, у субъекта значение QTcF ≤ 470 мс при скрининге.

Критерий исключения:

Наличие любого из следующего исключает субъекта из регистрации:

1. У субъекта в анамнезе была энцефалопатия Вернике (ЭВ).
2. Субъект имеет признаки или симптомы ЭВ (например, тяжелую атаксию, паралич глаз или мозжечковые признаки) без документально подтвержденного исключения ЭВ по уровню тиамина и МРТ головного мозга.
3. У субъекта имеется дефицит тиамина, определяемый как уровень тиамина в цельной крови ниже нормального диапазона в соответствии с институциональным стандартом, и не доказано, что он корректируется до включения в исследование.
4. Субъект имеет какое-либо серьезное и уместное заболевание, отклонения в лабораторных показателях или психическое заболевание, которые могут препятствовать участию субъекта в исследовании по усмотрению Исследователя.
5. Субъект имеет какое-либо состояние, которое подвергает субъекта неприемлемому риску, если он или она будет участвовать в исследовании.
6. У субъекта есть какое-либо состояние, которое мешает способности интерпретировать данные исследования.
7. Субъект беременна или кормит грудью.
8. Субъект подвергался воздействию исследуемого препарата (нового химического вещества) в течение 30 дней до введения первой дозы или в течение 5 периодов полураспада этого исследуемого препарата, если он известен (в зависимости от того, что было дольше).
9. Субъект использовал умеренные или сильные индукторы и/или ингибиторы CYP3A4 и/или CYP2C19 (включая зверобой) в течение 14 дней или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что дольше, до введения первой дозы. Для определения ингибиторов и/или индукторов CYP3A4 следует использовать «Таблицу лекарственного взаимодействия цитохрома P450» Университета Индианы (http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx).
10. У субъекта есть какие-либо хирургические или медицинские состояния, которые могут повлиять на всасывание, распределение, метаболизм и выведение лекарственного средства, например, бариатрическая процедура. Могут быть включены субъекты с аппендэктомией и холецистэктомией.
11. Субъект сдал кровь или плазму в течение 2 недель до введения дозы в банк крови или центр донорства крови.

12. Субъект имеет историю злоупотребления наркотиками (как определено в текущей версии Диагностического и статистического руководства) в течение 2 лет до введения дозы или положительный скрининговый тест на наркотики, отражающий потребление запрещенных наркотиков.

    а. Если положительный результат скрининга на наркотики у субъекта с печеночной недостаточностью связан с приемом рецептурных препаратов, то конкретное лекарство и режим дозирования рецептурного препарата должны быть проверены Медицинским монитором Спонсора, чтобы гарантировать отсутствие вмешательства в фармакокинетические оценки этого исследования, согласно протокол. Решение и его обоснование будут задокументированы в основном файле судебного разбирательства.

13. Субъект имеет историю злоупотребления алкоголем (как определено в текущей версии Диагностического и статистического руководства) в течение 1 года до введения дозы или положительный результат скрининга на алкоголь.
14. У субъекта был положительный результат теста на антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ) при скрининге.
15. Субъект выкуривает более 10 сигарет в день или эквивалентное количество других табачных изделий (самооценка).
16. Субъект получил живую вакцинацию (за исключением вакцинации против сезонного гриппа) в течение 90 дней после введения дозы.
17. Субъект является частью медицинского персонала или членом семьи персонала исследовательского центра.
18. Субъект по какой-либо причине считается исследователем неподходящим для этого исследования, включая субъекта, который не может общаться или сотрудничать с исследователем или медицинским персоналом.
19. Субъект имеет гиперчувствительность к ондансетрону. 4.3.1. Критерии исключения для субъектов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (группы 1 и 3) Наличие любого из следующего исключает из регистрации субъекта с печеночной недостаточностью:
20. Субъект имеет какое-либо серьезное заболевание (за исключением печеночной недостаточности и связанных с ней осложнений), клинически значимое лабораторное отклонение, не связанное с печеночной недостаточностью и связанными с ней осложнениями, или психическое заболевание, которое не позволяет субъекту подписать МКФ и участвовать в исследовании по усмотрению исследователя.
21. Субъект имеет текущую печеночную энцефалопатию с дезориентацией во времени или месте, сонливостью, ступором, комой, отсутствием личности/поведения, ригидностью или гиперактивными рефлексами - или они имели место в течение 1 месяца скрининга. Пациенты с заболеваниями печени с энцефалопатией 3 или 4 степени в анамнезе, получающие сопутствующее лечение лекарствами для контроля энцефалопатии, получат предварительную оценку по классификации Чайлд-Пью.

22. Субъект имеет в анамнезе начинающуюся/запланированную трансплантацию печени в течение 6 месяцев после скрининга или получил трансплантацию печени.

    Критерии исключения для подходящего здорового субъекта (группы 2 и 4) Каждый подходящий здоровый субъект будет исключен из заявки, если выполняется любой из критериев, перечисленных ниже:

23. У субъекта есть какие-либо клинически значимые отклонения в лабораторных показателях, которые, по мнению исследователя, мешают субъекту безопасно завершить исследование.
24. Субъект имеет какое-либо нестабильное клинически значимое заболевание в течение 3 месяцев до исследования.
25. Субъект имеет какое-либо серьезное заболевание, отклонения в лабораторных показателях или психическое заболевание, которые не позволяют субъекту участвовать в исследовании.

26. Субъект использовал какие-либо назначенные системные или местные лекарства (включая, помимо прочего, анальгетики, анестетики и т. д.) в течение 30 дней или 5 периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что дольше) до введения первой дозы федратиниба.

    а. Субъект, который использовал (или будет использовать) назначенное лекарство менее чем за 30 дней до (но не менее чем за 5 периодов полувыведения) до введения дозы федратиниба, может быть допущен к участию в исследовании, если исследователь не ожидает, что такое использование будет иметь последствия. стойкие фармакокинетические эффекты во время приема федратиниба. Такие эффекты могут включать, но не ограничиваются ими, индукцию цитохрома или ингибирование ковалентного цитохрома. Эти случаи должны быть одобрены Медицинским монитором Спонсора. Решение и его обоснование будут задокументированы в основном файле судебного разбирательства.

27. Субъект использовал какие-либо непрописанные системные или местные лекарства (включая витаминно-минеральные добавки и растительные лекарственные средства) в течение 14 дней или 5 периодов полураспада препарата (в зависимости от того, что дольше) до введения первой дозы федратиниба.

    а. Субъект, который использовал (или будет использовать) безрецептурный препарат менее чем за 14 дней до (но не менее чем за 5 периодов полувыведения) до введения дозы федратиниба, может быть допущен к участию в исследовании, если исследователь не ожидает, что такое использование будет иметь последствия. стойкие фармакокинетические эффекты во время приема федратиниба. Такие эффекты могут включать, но не ограничиваются ими, индукцию цитохрома или ингибирование ковалентного цитохрома. Эти случаи должны быть одобрены Медицинским монитором Спонсора. Решение и его обоснование будут задокументированы в основном файле судебного разбирательства.

28. Известно, что у субъекта в анамнезе был гепатит В и/или гепатит С, или у него положительный результат теста на антитела к ВИЧ при скрининге. Поверхностный антиген гепатита В и ядерное антитело гепатита В по-прежнему подходят для участия в исследовании.