Badanie farmakokinetyki i tolerancji fedratynibu u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby

Kryteria przyjęcia:

Kryteria włączenia dla wszystkich przedmiotów (grupy od 1 do 4)

Osoby biorące udział w badaniu muszą spełniać następujące kryteria:

1. Uczestnik musi zrozumieć i dobrowolnie podpisać ICF przed przeprowadzeniem jakichkolwiek ocen/procedur związanych z badaniem.
2. Uczestnik chce i jest w stanie przestrzegać harmonogramu wizyty studyjnej i innych wymagań protokołu, w tym ograniczeń
3. Uczestnik jest mężczyzną lub niebędącą w ciąży i niekarmiącą piersią kobietą w wieku ≥ 18 i ≤ 75 lat w momencie podpisania formularza świadomej zgody (ICF).
4. Tester ma wskaźnik masy ciała (BMI) ≥ 18 i ≤ 40 kg/m2 podczas badania przesiewowego.

5. Kobiety, które NIE mogą zajść w ciążę, muszą:

   A. Zostały wysterylizowane chirurgicznie (histerektomia lub obustronne wycięcie jajników; wymagana odpowiednia dokumentacja) co najmniej 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym lub po menopauzie (zdefiniowanej jako 24 kolejne miesiące bez miesiączki przed badaniem przesiewowym, z poziomem hormonu folikulotropowego [FSH] w zakresie po menopauzie zgodnie z laboratorium wykorzystywanym podczas Screeningu); FSH do wykonania według uznania Badacza w porozumieniu z Monitorem Medycznym Sponsora.

6. Kobieta w wieku rozrodczym (FCBP) musi:

   1. Uzyskać negatywny wynik testu ciążowego, który został zweryfikowany przez badacza podczas badania przesiewowego i linii bazowej (przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania). Musi wyrazić zgodę na przeprowadzanie testów ciążowych w trakcie badania, jeśli ma to zastosowanie, oraz po zakończeniu leczenia w ramach badania. Ma to zastosowanie nawet wtedy, gdy podmiot praktykuje prawdziwą abstynencję od kontaktów heteroseksualnych.

   2. Albo zobowiązać się do rzeczywistej abstynencji od kontaktów heteroseksualnych (które muszą być weryfikowane co miesiąc, jeśli ma to zastosowanie, i udokumentowane źródłowo), albo zgodzić się na stosowanie i być w stanie przestrzegać jednej z następujących wysoce skutecznych metod antykoncepcji bez przerwy, zaczynając co najmniej 14 dni przed dawkowaniem, podczas badanego leczenia i przez co najmniej 30 dni po ostatniej dawce IP.

      • Antykoncepcja hormonalna (np. pigułki antykoncepcyjne, krążek dopochwowy, plaster transdermalny, zastrzyk, implant); wkładka wewnątrzmaciczna (IUD); podwiązanie jajowodów; lub partnera po wazektomii. Wybrana forma antykoncepcji musi być skuteczna do czasu otrzymania przez pacjentkę pierwszej dawki IP.

7. Mężczyźni muszą:

   A. Praktykować prawdziwą abstynencję (która musi być weryfikowana co miesiąc, w stosownych przypadkach, i udokumentowana źródłowo) lub zgodzić się na stosowanie mechanicznej metody antykoncepcji (prezerwatywy nie wykonane z naturalnej błony [zwierzęcej] [prezerwatywy lateksowe są zalecane]) podczas kontaktów seksualnych z ciężarną kobiety lub FCBP podczas otrzymywania badanego leku i przez co najmniej 30 dni po ostatniej dawce IP, nawet jeśli przeszedł pomyślną wazektomię.

8. Tester ma wyniki laboratoryjnych testów bezpieczeństwa, które mieszczą się w normalnych granicach lub są akceptowalne dla Badacza.

9. Pacjent nie gorączkuje (gorączka jest definiowana jako ≥ 38°C lub 100,3°F), ze skurczowym ciśnieniem krwi (BP) w pozycji leżącej ≥ 90 i ≤ 160 mm Hg, rozkurczowym ciśnieniem krwi w pozycji leżącej ≥ 50 i ≤ 100 mm Hg oraz częstością tętna ≥ 40 i ≤ 100 uderzeń na minutę podczas badania przesiewowego.

   Kryteria włączenia dla pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (grupy 1 i 3)

   Każdy pacjent z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby musi także spełniać wszystkie poniższe kryteria kwalifikacyjne:

10. Pacjent ma umiarkowane lub ciężkie zaburzenie czynności wątroby lub marskość wątroby z powodu przewlekłej choroby wątroby i/lub wcześniejszego spożywania alkoholu.

11. Osobnik ma umiarkowane (Grupa 1) lub ciężkie (Grupa 3) zaburzenia czynności wątroby, jak zdefiniowano w skali Childa-Pugha.

    • Pacjenci z grupy 1 (umiarkowana niewydolność wątroby) muszą mieć udokumentowane potwierdzenie rozpoznania marskości wątroby na podstawie biopsji, laparoskopii lub badania obrazowego z wynikiem w skali Child-Pugh ≥ 7 do ≤ 9 w badaniu przesiewowym.
    • Osoby z grupy 3 (ciężkie zaburzenia czynności wątroby) muszą mieć udokumentowane potwierdzenie rozpoznania marskości wątroby, wykonane na podstawie biopsji, laparoskopii lub badania obrazowego z wynikiem w skali Childa-Pugha od ≥ 10 do ≤ 13 w badaniu przesiewowym.

    Jeśli biopsja lub laparoskopia nie zostanie przeprowadzona przed badaniem przesiewowym, pacjentów można włączyć tylko wtedy, gdy mają przewlekłą chorobę wątroby i obiektywnie potwierdzono nadciśnienie wrotne (rozpoznanie wodobrzusza za pomocą badań obrazowych lub żylaków) lub aktualnie przyjmują leki na skutki nadciśnienia wrotnego.

    Pacjenci powinni zostać włączeni do grupy odpowiadającej punktacji klasyfikacji Childa-Pugha, która najdokładniej odzwierciedla klasyfikację najcięższej choroby wątroby w ciągu ostatnich 6 miesięcy (na podstawie historii choroby lub obserwacji z badania fizykalnego).

    *Uwaga: Jeśli wynik Child-Pugh został wcześniej obliczony i udokumentowany w ciągu ostatnich 6 miesięcy i jest on poważniejszy niż ten obliczony podczas badania przesiewowego, wówczas ta poprzednia wartość zostanie wykorzystana do celów wejścia do badania. Jeśli punktacja przesiewowa Child-Pugh jest bardziej surowa, zostanie zastosowana. Jeśli w ciągu 6 miesięcy poprzedzających badanie przesiewowe nie został obliczony żaden wynik, zostanie wykorzystany wynik uzyskany podczas badania przesiewowego. Należy przedstawić odpowiednią dokumentację potwierdzającą punktację Child-Pugh przypisaną każdemu przedmiotowi.

12. Pacjent musi być stabilny medycznie przez co najmniej 1 miesiąc przed badaniem przesiewowym, z klinicznie akceptowalnym wywiadem lekarskim, PE, klinicznymi badaniami laboratoryjnymi, objawami czynności życiowych i 12-odprowadzeniowym EKG zgodnymi ze stabilnym zaburzeniem czynności wątroby, w ocenie badacza.
13. Pacjent musi być stabilny podczas jednoczesnego przyjmowania leków (zdefiniowany jako nierozpoczęcie przyjmowania nowego leku lub zmiana dawkowania lub częstości przyjmowania jednoczesnego leczenia w ciągu 7 dni lub 5 okresów półtrwania [w zależności od tego, który okres jest dłuższy] przed podaniem dawki z fedratynibem).
14. Podmiot może być leczony lekami moczopędnymi na wodobrzusze. Pacjenci z ciężkim wodobrzuszem w momencie włączenia mogą zostać włączeni według uznania Badacza.
15. Podmiot może mieć historię encefalopatii; jednakże muszą być na stabilnym leczeniu przez co najmniej 1 miesiąc przed badaniem przesiewowym i nie mogą mieć ostrego epizodu encefalopatii w ciągu 1 miesiąca przed badaniem przesiewowym.
16. Pacjenci nie mogą mieć historii zespołu wątrobowo-nerkowego ani hemolizy.
17. Uczestnik ma prawidłowy lub klinicznie akceptowalny 12-odprowadzeniowy zapis EKG podczas badania przesiewowego (QTcF ≤ 480 ms).

18. Uczestnik musi mieć szacowany klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min podczas badania przesiewowego, obliczony za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta.

    Kryteria włączenia dla dobranych zdrowych osób (grupy 2 i 4) Każda dobrana zdrowa osoba musi spełniać wszystkie kryteria wymienione poniżej, aby móc zostać włączona:

19. Uczestnik jest wolny od jakiejkolwiek istotnej klinicznie choroby, która mogłaby zakłócić ocenę badania.
20. Tester ma wyniki badań laboratoryjnych związanych z wątrobą mieszczące się w odpowiednich zakresach referencyjnych lub uznane przez Badacza za klinicznie akceptowalne.
21. Uczestnik musi odpowiadać uczestnikowi z Grupy 1 lub 3, w zależności od potrzeb, pod względem płci, wieku (± 10 lat) i wagi (± 13,6 kg [30 funtów]).
22. Pacjent jest w dobrym stanie zdrowia, co określono na podstawie wywiadu medycznego, PE, parametrów życiowych, EKG i klinicznych testów bezpieczeństwa w laboratorium. Kliniczne laboratoryjne testy bezpieczeństwa (tj. hematologia, chemia i analiza moczu) oraz 12-odprowadzeniowe EKG muszą mieścić się w normalnych granicach lub być klinicznie akceptowalne, zgodnie z oceną badacza.

23. Tester ma normalne lub klinicznie akceptowalne 12-odprowadzeniowe EKG podczas badania przesiewowego. Ponadto:

    1. Jeśli pacjent jest mężczyzną, wartość QTcF podczas badania przesiewowego wynosi ≤ 450 ms.
    2. W przypadku kobiet pacjent ma wartość QTcF ≤ 470 ms podczas badania przesiewowego.

Kryteria wyłączenia:

Obecność któregokolwiek z poniższych wykluczy przedmiot z rejestracji:

1. Tester ma wcześniejszą historię encefalopatii Wernickego (WE).
2. Podmiot ma oznaki lub objawy WE (np. ciężka ataksja, porażenie gałki ocznej lub objawy móżdżkowe) bez udokumentowanego wykluczenia WE na podstawie poziomu tiaminy i MRI mózgu.
3. Pacjent ma niedobór tiaminy, zdefiniowany jako poziom tiaminy w pełnej krwi poniżej normalnego zakresu zgodnie ze standardem instytucji i nie wykazano, że został skorygowany przed włączeniem do badania.
4. Uczestnik ma jakikolwiek istotny i istotny stan zdrowia, nieprawidłowości laboratoryjne lub chorobę psychiczną, które uniemożliwiłyby uczestnikowi udział w badaniu według uznania Badacza.
5. Uczestnik cierpi na jakiekolwiek schorzenie, które naraża go na niedopuszczalne ryzyko, jeśli miałby uczestniczyć w badaniu.
6. Tester cierpi na jakikolwiek stan, który utrudnia interpretację danych z badania.
7. Podmiot jest w ciąży lub karmi piersią.
8. Badany był narażony na działanie badanego leku (nowej substancji chemicznej) w ciągu 30 dni poprzedzających podanie pierwszej dawki lub 5 okresów półtrwania tego badanego leku, jeśli są znane (w zależności od tego, który okres był dłuższy).
9. Pacjent stosował umiarkowane lub silne induktory i/lub inhibitory CYP3A4 i/lub CYP2C19 (w tym ziele dziurawca) w ciągu 14 dni lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który okres jest dłuższy, przed podaniem pierwszej dawki. Do określenia inhibitorów i/lub induktorów CYP3A4 należy wykorzystać „Tabelę interakcji cytochromu P450 z lekami” Uniwersytetu Indiana (http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx).
10. Podmiot cierpi na jakiekolwiek schorzenia chirurgiczne lub medyczne, które mogą mieć wpływ na wchłanianie, dystrybucję, metabolizm i wydalanie leku, np. zabieg bariatryczny. Pacjenci z wycięciem wyrostka robaczkowego i cholecystektomią mogą być włączeni.
11. Pacjent oddał krew lub osocze w ciągu 2 tygodni przed podaniem dawki do banku krwi lub centrum krwiodawstwa.

12. Podmiot ma historię nadużywania narkotyków (zdefiniowaną w aktualnej wersji Podręcznika diagnostyczno-statystycznego) w ciągu 2 lat przed podaniem dawki lub pozytywny wynik testu przesiewowego na obecność narkotyków odzwierciedlający zażywanie nielegalnych narkotyków.

    A. Jeśli pozytywny wynik badania przesiewowego leku u pacjenta z zaburzeniami czynności wątroby jest spowodowany stosowaniem leku na receptę, konkretny lek i schemat dawkowania leku na receptę muszą zostać zweryfikowane przez Kontrolę Medyczną Sponsora, aby upewnić się, że nie zakłócają one oceny farmakokinetycznej tego badania, zgodnie z protokół. Decyzja i jej uzasadnienie zostaną udokumentowane w głównym pliku badania.

13. Podmiot ma historię nadużywania alkoholu (zdefiniowaną w aktualnej wersji Podręcznika diagnostyczno-statystycznego) w ciągu 1 roku przed podaniem dawki lub pozytywny wynik testu na obecność alkoholu.
14. Tester uzyskał pozytywny wynik testu na obecność przeciwciał ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) podczas badania przesiewowego.
15. Badany pali więcej niż 10 papierosów dziennie lub równowartość w innych wyrobach tytoniowych (własne zgłoszenie).
16. Pacjent otrzymał żywą szczepionkę (z wyłączeniem szczepionki przeciw grypie sezonowej) w ciągu 90 dni od podania dawki.
17. Pacjent należy do personelu personelu klinicznego lub jest członkiem rodziny personelu ośrodka badawczego.
18. Badacz z jakiegokolwiek powodu zostanie uznany przez badacza za nieodpowiedni do tego badania, w tym uczestnik, który nie jest w stanie komunikować się lub współpracować z badaczem lub personelem klinicznym.
19. Podmiot ma nadwrażliwość na ondansetron. 4.3.1. Kryteria wykluczenia dla pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (grupy 1 i 3) Obecność któregokolwiek z poniższych kryteriów wykluczy pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby z włączenia:
20. Uczestnik ma jakiekolwiek poważne schorzenie (z wyłączeniem zaburzeń czynności wątroby i powiązanych powikłań), klinicznie istotne nieprawidłowości laboratoryjne niezwiązane z zaburzeniami czynności wątroby i powiązanymi powikłaniami lub chorobę psychiczną, która uniemożliwiłaby podmiotowi podpisanie ICF i udział w badaniu według uznania Badacza.
21. Podmiot ma obecną encefalopatię wątrobową z dezorientacją w czasie lub miejscu, senność, osłupienie, śpiączkę, brak osobowości/zachowania, sztywność lub odruchy hiperaktywne – lub miał takie w ciągu 1 miesiąca od badania przesiewowego. Pacjenci z wątrobą, u których w wywiadzie wystąpiła encefalopatia stopnia 3 lub 4, leczeni jednocześnie lekami kontrolującymi encefalopatię, otrzymają punktację przed leczeniem w klasyfikacji Child-Pugh.

22. Podmiot ma historię początkowego/planowanego przeszczepu wątroby w ciągu 6 miesięcy od badania przesiewowego lub otrzymał przeszczep wątroby.

    Kryteria wykluczenia dla dopasowanego zdrowego uczestnika (grupy 2 i 4) Każdy dopasowany zdrowy uczestnik zostanie wykluczony z wpisu, jeśli zostanie spełnione którekolwiek z poniższych kryteriów:

23. Uczestnik ma jakąkolwiek klinicznie istotną nieprawidłowość laboratoryjną, która w opinii Badacza jest uważana za uniemożliwiającą uczestnikowi bezpieczne ukończenie badania.
24. Uczestnik ma jakąkolwiek niestabilną, istotną klinicznie chorobę w ciągu 3 miesięcy przed badaniem.
25. Uczestnik cierpi na jakiekolwiek istotne schorzenie, nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych lub chorobę psychiczną, które uniemożliwiłyby uczestnikowi udział w badaniu.

26. Pacjent stosował jakiekolwiek przepisane leki ogólnoustrojowe lub miejscowe (w tym między innymi środki przeciwbólowe, znieczulające itp.) w ciągu 30 dni lub 5 okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed podaniem pierwszej dawki fedratynibu.

    A. Pacjent, który stosował (lub będzie stosował) przepisany lek w okresie krótszym niż 30 dni przed podaniem fedratynibu (ale co najmniej 5 okresów półtrwania przed) może zostać dopuszczony do badania, jeżeli badacz nie spodziewa się, że takie zastosowanie trwałych efektów PK w czasie podawania fedratynibu. Takie efekty mogą obejmować, ale nie wyłącznie, indukcję cytochromu lub kowalencyjne hamowanie cytochromu. Przypadki te muszą zostać zatwierdzone przez Monitora Medycznego Sponsora. Decyzja i jej uzasadnienie zostaną udokumentowane w głównym pliku badania.

27. Pacjent stosował jakiekolwiek nie przepisane leki ogólnoustrojowe lub miejscowe (w tym suplementy witaminowo-mineralne i leki ziołowe) w ciągu 14 dni lub 5 okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed podaniem pierwszej dawki fedratynibu.

    A. Pacjent, który stosował (lub będzie stosował) lek wydawany bez recepty mniej niż 14 dni przed podaniem fedratynibu (ale co najmniej 5 okresów półtrwania przed) może zostać dopuszczony do badania, jeśli badacz nie spodziewa się, że takie użycie będzie miało trwałych efektów PK w czasie podawania fedratynibu. Takie efekty mogą obejmować, ale nie wyłącznie, indukcję cytochromu lub kowalencyjne hamowanie cytochromu. Przypadki te muszą zostać zatwierdzone przez Monitora Medycznego Sponsora. Decyzja i jej uzasadnienie zostaną udokumentowane w głównym pliku badania.

28. Wiadomo, że osoba chorowała na wirusowe zapalenie wątroby typu B i/lub typu C w wywiadzie lub miała pozytywny wynik testu na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi HIV podczas badania przesiewowego. antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B i przeciwciało rdzeniowe wirusa zapalenia wątroby typu B nadal kwalifikują się do udziału w badaniu.