Une étude de pharmacocinétique et de tolérance du fédratinib chez des sujets atteints d'insuffisance hépatique modérée et sévère

Critère d'intégration:

Critères d'inclusion pour tous les sujets (groupes 1 à 4)

Les sujets doivent satisfaire aux critères suivants pour être inscrits à l'étude :

1. Le sujet doit comprendre et signer volontairement un ICF avant que toute évaluation / procédure liée à l'étude ne soit effectuée.
2. Le sujet est disposé et capable de respecter le calendrier des visites d'étude et les autres exigences du protocole, y compris les restrictions
3. Le sujet est un homme ou une femme non enceinte et non allaitante ≥ 18 et ≤ 75 ans au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé (ICF).
4. Le sujet a un indice de masse corporelle (IMC) ≥ 18 et ≤ 40 kg/m2 lors de la sélection.

5. Les sujets féminins NON en âge de procréer doivent :

   un. Avoir été stérilisé chirurgicalement (hystérectomie ou ovariectomie bilatérale ; documentation appropriée requise) au moins 6 mois avant le dépistage, ou après la ménopause (défini comme 24 mois consécutifs sans règles avant le dépistage, avec un taux d'hormone folliculo-stimulante [FSH] dans la plage post-ménopausique selon le laboratoire utilisé lors du dépistage) ; FSH à effectuer à la discrétion de l'investigateur en consultation avec le moniteur médical du commanditaire.

6. Une femme en âge de procréer (FCBP) doit :

   1. Avoir un test de grossesse négatif tel que vérifié par l'investigateur lors du dépistage et de la ligne de base (avant le début du traitement de l'étude). Elle doit accepter les tests de grossesse en cours au cours de l'étude, le cas échéant, et après la fin du traitement à l'étude. Ceci s'applique même si le sujet pratique une véritable abstinence de contact hétérosexuel.

   2. Soit s'engager à une véritable abstinence de tout contact hétérosexuel (qui doit être réexaminé tous les mois, le cas échéant, et source documentée) ou accepter d'utiliser et être en mesure de se conformer à l'une des méthodes de contraception hautement efficaces suivantes sans interruption, en commençant au moins 14 jours avant l'administration, pendant le traitement à l'étude et pendant au moins 30 jours après la dernière dose d'IP.

      • Contraception hormonale (p. ex., pilules contraceptives, anneau intravaginal, timbre transdermique, injection, implant); dispositif intra-utérin (DIU); ligature des trompes; ou un partenaire avec une vasectomie. La forme de contraception choisie doit être efficace au moment où le sujet reçoit la première dose d'IP.

7. Les sujets masculins doivent :

   un. Pratiquez une véritable abstinence (qui doit être révisée mensuellement, le cas échéant, et la source documentée) ou acceptez d'utiliser une méthode de contraception barrière (préservatifs non fabriqués à partir de membrane naturelle [animale] [les préservatifs en latex sont recommandés]) lors d'un contact sexuel avec une femme enceinte femme ou FCBP pendant qu'il recevait le traitement de l'étude, et pendant au moins 30 jours après la dernière dose d'IP, même s'il a subi une vasectomie réussie.

8. Le sujet a des résultats de tests de sécurité en laboratoire clinique qui sont dans les limites normales ou acceptables pour l'investigateur.

9. Le sujet est afébrile (fébrile est défini comme ≥ 38 ° C ou 100,3 ° F), avec une pression artérielle systolique (TA) en décubitus ≥ 90 et ≤ 160 mm Hg, une TA diastolique en décubitus ≥ 50 et ≤ 100 mm Hg et un pouls ≥ 40 et ≤ 100 battements par minute lors du dépistage.

   Critères d'inclusion pour les sujets atteints d'insuffisance hépatique modérée ou sévère (groupes 1 et 3)

   Chaque sujet atteint d'insuffisance hépatique modérée ou sévère doit également répondre à tous les critères d'admission énumérés ci-dessous :

10. Le sujet a une insuffisance hépatique modérée ou sévère ou une cirrhose due à une maladie hépatique chronique et/ou à une consommation antérieure d'alcool.

11. - Le sujet a une insuffisance hépatique modérée (groupe 1) ou sévère (groupe 3) telle que définie par le score de Child-Pugh.

    • Les sujets du groupe 1 (insuffisance hépatique modérée) doivent avoir une confirmation documentée du diagnostic de cirrhose effectué par biopsie, laparoscopie ou étude d'imagerie avec un score de Child-Pugh ≥ 7 à ≤ 9 lors du dépistage.
    • Les sujets du groupe 3 (insuffisance hépatique sévère) doivent avoir une confirmation documentée du diagnostic de cirrhose effectué par biopsie, laparoscopie ou étude d'imagerie avec un score de Child-Pugh ≥ 10 à ≤ 13 lors du dépistage.

    Si la biopsie ou la laparoscopie n'est pas effectuée avant le dépistage, les sujets ne peuvent être inclus que s'ils ont une maladie hépatique chronique et des preuves objectives d'hypertension portale (diagnostic d'ascite par imagerie ou varices), ou un traitement actuel pour les conséquences de l'hypertension portale.

    Les sujets doivent être inscrits dans le groupe correspondant au score de classification de Child-Pugh qui reflète le plus précisément la classification de la maladie hépatique la plus grave au cours des 6 derniers mois (sur la base des antécédents médicaux ou de l'observation d'un examen physique).

    *Remarque : Si un score de Child-Pugh a déjà été calculé et documenté au cours des 6 derniers mois, et qu'il est plus sévère que celui calculé lors de la sélection, alors cette valeur précédente sera utilisée à des fins d'entrée à l'étude. Si le score de dépistage Child-Pugh est plus sévère, il sera utilisé. Si aucun score n'a été calculé dans les 6 mois précédant la sélection, le score obtenu lors de la sélection sera utilisé. Une documentation adéquate doit être fournie pour étayer le score Child-Pugh attribué à chaque matière.

12. Le sujet doit être médicalement stable pendant au moins 1 mois avant le dépistage avec des antécédents médicaux cliniquement acceptables, une EP, des tests de laboratoire clinique, des signes vitaux et des ECG à 12 dérivations compatibles avec l'insuffisance hépatique stable sous-jacente, à en juger par l'investigateur.
13. Le sujet doit être stable avec un régime médicamenteux concomitant (défini comme ne pas commencer un nouveau médicament ou un changement dans la posologie ou la fréquence du ou des médicaments concomitants dans les 7 jours ou 5 demi-vies [selon la plus longue] avant le dosage avec le fédratinib).
14. Le sujet peut être traité avec des diurétiques pour l'ascite. Les sujets présentant une ascite sévère au moment de l'inscription peuvent être inclus à la discrétion de l'investigateur.
15. Le sujet peut avoir des antécédents d'encéphalopathie ; cependant, ils doivent être sous traitement stable pendant au moins 1 mois avant le dépistage et ne doivent pas avoir eu d'épisode encéphalopathique aigu au cours du 1 mois précédant le dépistage.
16. Les sujets ne doivent pas avoir d'antécédents de syndrome hépatorénal ou d'hémolyse.
17. Le sujet a un ECG à 12 dérivations normal ou cliniquement acceptable lors du dépistage (QTcF ≤ 480 msec).

18. Le sujet doit avoir une clairance de la créatinine estimée ≥ 60 ml/min au dépistage, telle que calculée par la formule Cockcroft-Gault.

    Critères d'inclusion pour un sujet sain apparié (groupes 2 et 4) Chaque sujet sain apparié doit répondre à tous les critères énumérés ci-dessous pour l'entrée :

19. Le sujet est exempt de toute maladie cliniquement significative qui interférerait avec les évaluations de l'étude.
20. Le sujet a des résultats de tests de laboratoire liés au foie dans les plages de référence respectives ou jugés cliniquement acceptables par l'investigateur.
21. Le sujet doit correspondre à un sujet des groupes 1 ou 3, selon les besoins, en ce qui concerne le sexe, l'âge (± 10 ans) et le poids (± 13,6 kg [30 livres]).
22. Le sujet est en bonne santé, tel que déterminé par les antécédents médicaux, l'EP, les signes vitaux, l'ECG et les tests de sécurité en laboratoire clinique. Les tests de sécurité en laboratoire clinique (c.-à-d. hématologie, chimie et analyse d'urine) et les ECG à 12 dérivations doivent être dans les limites normales ou cliniquement acceptables, à en juger par l'investigateur.

23. Le sujet a un ECG à 12 dérivations normal ou cliniquement acceptable lors du dépistage. En outre:

    1. S'il s'agit d'un homme, le sujet a une valeur QTcF ≤ 450 msec au dépistage.
    2. S'il s'agit d'une femme, le sujet a une valeur QTcF ≤ 470 msec au dépistage.

Critère d'exclusion:

La présence de l'un des éléments suivants exclura un sujet de l'inscription :

1. Le sujet a des antécédents d'encéphalopathie de Wernicke (WE).
2. Le sujet présente des signes ou des symptômes de WE (par exemple, une ataxie sévère, une paralysie oculaire ou des signes cérébelleux) sans exclusion documentée de WE par le niveau de thiamine et l'IRM cérébrale.
3. Le sujet a une carence en thiamine, définie comme des niveaux de thiamine dans le sang total inférieurs à la normale selon la norme institutionnelle et dont il n'a pas été démontré qu'ils ont été corrigés avant l'inscription à l'étude.
4. Le sujet a une condition médicale significative et pertinente, une anomalie de laboratoire ou une maladie psychiatrique qui empêcherait le sujet de participer à l'étude à la discrétion de l'investigateur.
5. - Le sujet a une condition qui place le sujet à un risque inacceptable s'il devait participer à l'étude.
6. Le sujet a une condition qui perturbe la capacité d'interpréter les données de l'étude.
7. Le sujet est enceinte ou allaite.
8. Le sujet a été exposé à un médicament expérimental (nouvelle entité chimique) dans les 30 jours précédant l'administration de la première dose, ou 5 demi-vies de ce médicament expérimental, si elles sont connues (selon la plus longue).
9. Le sujet a utilisé des inducteurs et/ou des inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A4 et/ou du CYP2C19 (y compris le millepertuis) dans les 14 jours ou 5 demi-vies, selon la plus longue des deux, avant l'administration de la première dose. Le "Cytochrome P450 Drug Interaction Table" de l'Université de l'Indiana doit être utilisé pour déterminer les inhibiteurs et/ou les inducteurs du CYP3A4 (http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx).
10. Le sujet a des conditions chirurgicales ou médicales pouvant affecter l'absorption, la distribution, le métabolisme et l'excrétion des médicaments, par exemple, une procédure bariatrique. Les sujets ayant subi une appendicectomie et une cholécystectomie peuvent être inclus.
11. Le sujet a donné du sang ou du plasma dans les 2 semaines précédant l'administration de la dose à une banque de sang ou à un centre de don de sang.

12. Le sujet a des antécédents de toxicomanie (tel que défini par la version actuelle du Manuel diagnostique et statistique) dans les 2 ans précédant l'administration de la dose, ou un test de dépistage de drogue positif reflétant la consommation de drogues illicites.

    un. Si le dépistage positif des médicaments chez un sujet atteint d'insuffisance hépatique est dû à l'utilisation de médicaments sur ordonnance, le médicament spécifique et le schéma posologique du médicament sur ordonnance doivent être examinés avec le moniteur médical du promoteur pour garantir l'absence d'interférence avec les évaluations pharmacocinétiques de cette étude, selon le protocole. La décision et sa justification seront documentées dans le dossier principal de l'essai.

13. - Le sujet a des antécédents d'abus d'alcool (tel que défini par la version actuelle du manuel diagnostique et statistique) dans l'année précédant l'administration de la dose, ou un dépistage positif de l'alcool.
14. Le sujet a eu un résultat positif au test des anticorps du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) lors du dépistage.
15. Le sujet fume plus de 10 cigarettes par jour, ou l'équivalent dans d'autres produits du tabac (autodéclaré).
16. - Le sujet a reçu une vaccination vivante (à l'exclusion de la vaccination contre la grippe saisonnière) dans les 90 jours suivant l'administration.
17. Le sujet fait partie du personnel clinique ou un membre de la famille du personnel du site d'étude.
18. Le sujet est, pour quelque raison que ce soit, considéré par l'investigateur comme inapproprié pour cette étude, y compris un sujet incapable de communiquer ou de coopérer avec l'investigateur ou le personnel clinique.
19. Le sujet a une hypersensibilité à l'ondansétron. 4.3.1. Critères d'exclusion pour les sujets atteints d'insuffisance hépatique modérée ou sévère (groupes 1 et 3) La présence de l'un des éléments suivants exclura un sujet atteint d'insuffisance hépatique de l'inscription :
20. Le sujet a une condition médicale grave (à l'exclusion de l'insuffisance hépatique et des complications associées), une anomalie de laboratoire cliniquement significative non liée à l'insuffisance hépatique et aux complications associées, ou une maladie psychiatrique qui empêcherait le sujet de signer l'ICF et de participer à l'étude à la discrétion de l'investigateur.
21. Le sujet a une encéphalopathie hépatique actuelle avec désorientation temporelle ou spatiale, somnolence, stupeur, coma, absence de personnalité/comportement, rigidité ou réflexes hyperactifs - ou en a eu dans le mois suivant le dépistage. Les sujets hépatiques ayant des antécédents d'encéphalopathie de grade 3 ou 4 qui sont traités avec des médicaments concomitants pour contrôler l'encéphalopathie recevront un score de prétraitement pour la classification de Child-Pugh.

22. Le sujet a des antécédents de transplantation hépatique naissante / planifiée dans les 6 mois suivant le dépistage ou a reçu une greffe de foie.

    Critères d'exclusion pour un sujet sain apparié (groupes 2 et 4) Chaque sujet sain apparié sera exclu de l'entrée si l'un des critères énumérés ci-dessous est rempli :

23. Le sujet présente une anomalie de laboratoire cliniquement significative qui, de l'avis de l'investigateur, est considérée comme empêchant le sujet de terminer l'étude en toute sécurité.
24. - Le sujet a une maladie instable cliniquement significative dans les 3 mois précédant l'étude.
25. Le sujet a une condition médicale importante, une anomalie de laboratoire ou une maladie psychiatrique qui empêcherait le sujet de participer à l'étude.

26. Le sujet a utilisé tout médicament systémique ou topique prescrit (y compris, mais sans s'y limiter, les analgésiques, les anesthésiques, etc.) dans les 30 jours ou 5 demi-vies de médicament (selon la plus longue) avant l'administration de la première dose de fedratinib.

    un. Un sujet qui a utilisé (ou aura utilisé) un médicament prescrit moins de 30 jours avant (mais au moins 5 demi-vies avant) le dosage du fédratinib peut être admis dans l'étude si l'investigateur ne s'attend pas à ce qu'une telle utilisation ait effets pharmacocinétiques persistants au moment de l'administration du fédratinib. De tels effets peuvent comprendre, mais sans s'y limiter, l'induction de cytochrome ou l'inhibition covalente de cytochrome. Ces cas doivent être approuvés par le moniteur médical du commanditaire. La décision et sa justification seront documentées dans le dossier principal de l'essai.

27. Le sujet a utilisé des médicaments systémiques ou topiques non prescrits (y compris des suppléments de vitamines/minéraux et des plantes médicinales) dans les 14 jours ou 5 demi-vies de médicament (selon la plus longue) avant l'administration de la première dose de fedratinib.

    un. Un sujet qui a utilisé (ou aura utilisé) un médicament non prescrit moins de 14 jours avant (mais au moins 5 demi-vies avant) le dosage du fédratinib peut être admis dans l'étude si l'investigateur ne s'attend pas à ce qu'une telle utilisation ait effets pharmacocinétiques persistants au moment de l'administration du fédratinib. De tels effets peuvent comprendre, mais sans s'y limiter, l'induction de cytochrome ou l'inhibition covalente de cytochrome. Ces cas doivent être approuvés par le moniteur médical du commanditaire. La décision et sa justification seront documentées dans le dossier principal de l'essai.

28. Le sujet est connu pour avoir des antécédents d'hépatite B et/ou d'hépatite C, ou a un résultat positif au test des anticorps anti-VIH lors du dépistage L'antigène de surface de l'hépatite B et l'anticorps de base de l'hépatite B restent éligibles pour la participation à l'étude.