En studie av farmakokinetik och tolerabilitet av Fedratinib hos personer med måttlig och gravt nedsatt leverfunktion

Inklusionskriterier:

Inklusionskriterier för alla ämnen (Grupp 1 till 4)

Försökspersoner måste uppfylla följande kriterier för att bli registrerade i studien:

1. Försökspersonen måste förstå och frivilligt underteckna en ICF innan några studierelaterade bedömningar/procedurer genomförs.
2. Försökspersonen är villig och kan följa studiebesöksschemat och andra protokollkrav, inklusive begränsningarna
3. Försökspersonen är man eller icke-gravid och icke-ammande kvinna ≥ 18 och ≤ 75 år vid tidpunkten för undertecknandet av Informed Consent Form (ICF).
4. Försökspersonen har kroppsmassaindex (BMI) ≥ 18 och ≤ 40 kg/m2 vid screening.

5. Kvinnliga försökspersoner som INTE är i fertil ålder måste:

   a. Har blivit kirurgiskt steriliserad (hysterektomi eller bilateral ooforektomi; korrekt dokumentation krävs) minst 6 månader före screening, eller postmenopausal (definierad som 24 månader i följd utan mens före screening, med en follikelstimulerande hormon [FSH] nivå i postmenopausal intervallet enligt laboratoriet som används vid screening); FSH ska utföras efter utredarens gottfinnande i samråd med sponsorns medicinska monitor.

6. En kvinna i fertil ålder (FCBP) måste:

   1. Ha ett negativt graviditetstest som verifierats av utredaren vid Screening och Baseline (innan studiebehandlingen påbörjas). Hon måste samtycka till pågående graviditetstest under studiens gång, i tillämpliga fall, och efter avslutad studiebehandling. Detta gäller även om försökspersonen utövar sann avhållsamhet från heterosexuell kontakt.

   2. Antingen förbinder du dig till verklig avhållsamhet från heterosexuell kontakt (vilket måste granskas varje månad, beroende på vad som är tillämpligt, och källan dokumenteras) eller samtycker till att använda, och kunna följa, någon av följande mycket effektiva preventivmetoder utan avbrott, med början minst 14 dagar före dosering, under studiebehandlingen och i minst 30 dagar efter den sista dosen av IP.

      • Hormonell preventivmetod (t.ex. p-piller, intravaginal ring, depotplåster, injektion, implantat); intrauterin enhet (IUD); tubal ligering; eller en partner med en vasektomi. Den valda formen av preventivmedel måste vara effektiv när patienten får den första dosen av IP.

7. Manliga ämnen måste:

   a. Utöva äkta abstinens (som måste ses över varje månad, i tillämpliga fall, och källan dokumenteras) eller gå med på att använda en barriärmetod för preventivmedel (kondomer som inte är gjorda av naturliga [djur] membran [latexkondomer rekommenderas]) under sexuell kontakt med en gravid kvinna eller FCBP under studiebehandling och i minst 30 dagar efter den sista dosen av IP, även om han har genomgått en framgångsrik vasektomi.

8. Försökspersonen har kliniska laboratoriesäkerhetstestresultat som ligger inom normala gränser eller acceptabla för utredaren.

9. Försökspersonen är afebril (febril definieras som ≥ 38°C eller 100,3°F), med systoliskt blodtryck (BP) på rygg ≥ 90 och ≤ 160 mm Hg, liggande diastoliskt blodtryck ≥ 50 och ≤ 100 mm Hg och pulsfrekvens 0 0 . och ≤ 100 slag per minut vid screening.

   Inklusionskriterier för försökspersoner med måttligt eller gravt nedsatt leverfunktion (Grupp 1 och 3)

   Varje försöksperson med måttligt eller gravt nedsatt leverfunktion måste också uppfylla alla kriterier som anges nedan för inträde:

10. Personen har måttlig eller svår leverfunktionsnedsättning eller cirros på grund av kronisk leversjukdom och/eller tidigare alkoholanvändning.

11. Försökspersonen har måttlig (Grupp 1) eller allvarlig (Grupp 3) nedsatt leverfunktion enligt definitionen av Child-Pugh Score.

    • Grupp 1-patienter (måttligt nedsatt leverfunktion) måste ha dokumenterad bekräftelse på diagnosen skrumplever genom biopsi, laparoskopi eller avbildningsstudie med en Child-Pugh-poäng på ≥ 7 till ≤ 9 vid screening.
    • Grupp 3-patienter (svårt nedsatt leverfunktion) måste ha dokumenterad bekräftelse på diagnosen skrumplever genom biopsi, laparoskopi eller avbildningsstudie med en Child-Pugh-poäng på ≥ 10 till ≤ 13 vid screening.

    Om biopsi eller laparoskopi inte utförs före screening, kan försökspersoner inkluderas endast om de har kronisk leversjukdom och objektiva bevis på portal hypertoni (ascitesdiagnos genom bildbehandling eller varicer), eller aktuell medicinering för konsekvenser av portal hypertoni.

    Försökspersoner bör inkluderas i den grupp som motsvarar Child-Pugh-klassificeringspoängen som mest exakt återspeglar den allvarligaste leversjukdomsklassificeringen under de senaste 6 månaderna (baserat på tidigare medicinsk historia eller fysisk undersökningsobservation).

    *Obs: Om ett Child-Pugh-poäng tidigare beräknats och dokumenterats under de senaste 6 månaderna, och det är allvarligare än det som beräknades vid screening, kommer det tidigare värdet att användas för studieinträde. Om Screening Child-Pugh-poängen är mer allvarlig kommer den att användas. Om ingen poäng beräknades under de 6 månaderna före screening, kommer poängen som erhölls vid screening att användas. Adekvat dokumentation bör tillhandahållas för att underbygga Child-Pugh-poängen som tilldelats varje ämne.

12. Försökspersonen måste vara medicinskt stabil i minst 1 månad före screening med kliniskt acceptabel sjukdomshistoria, PE, kliniska laboratorietester, vitala tecken och 12-avlednings-EKG som överensstämmer med det underliggande stabila leverinsufficiensen, enligt bedömningen av utredaren.
13. Försökspersonen måste vara stabil på en samtidig medicinering (definierad som att inte påbörja en ny medicin eller en förändring av doseringen eller frekvensen av den samtidiga medicineringen inom 7 dagar eller 5 halveringstider [beroende på vilket som är längre] före dosering med fedratinib).
14. Personen kan behandlas med diuretika för ascites. Försökspersoner med svår ascites vid tidpunkten för inskrivningen kan inkluderas efter utredarens gottfinnande.
15. Personen kan ha en historia av encefalopati; de måste dock vara på stabil behandling i minst 1 månad före screening och får inte ha haft en akut encefalopatisk episod under 1 månad före screening.
16. Försökspersoner får inte ha haft hepatorenalt syndrom eller hemolys i anamnesen.
17. Försökspersonen har ett normalt eller kliniskt acceptabelt 12-avlednings-EKG vid screening (QTcF ≤ 480 msek).

18. Försökspersonen måste ha uppskattat kreatininclearance ≥ 60 ml/min vid screening, beräknat med Cockcroft-Gaults formel.

    Inklusionskriterier för matchade friska försökspersoner (Grupp 2 och 4) Varje matchad frisk individ måste uppfylla alla kriterier som anges nedan för inträde:

19. Försökspersonen är fri från någon kliniskt signifikant sjukdom som skulle störa studieutvärderingarna.
20. Försökspersonen har leverrelaterade laboratorietestresultat inom respektive referensintervall eller bedöms som kliniskt godtagbara av utredaren.
21. Ämnet måste matcha ett ämne i grupp 1 eller 3, efter behov, med avseende på kön, ålder (± 10 år) och vikt (± 13,6 kg [30 pounds]).
22. Försökspersonen är vid god hälsa enligt tidigare medicinsk historia, PE, vitala tecken, EKG och kliniska laboratoriesäkerhetstester. Kliniska laboratoriesäkerhetstester (dvs. hematologi, kemi och urinanalys) och 12-avlednings-EKG måste vara inom normala gränser eller kliniskt acceptabla enligt utredarens bedömning.

23. Försökspersonen har ett normalt eller kliniskt acceptabelt 12-avlednings-EKG vid screening. Dessutom:

    1. Om man är har försökspersonen ett QTcF-värde ≤ 450 msek vid screening.
    2. Om hon är kvinna har försökspersonen ett QTcF-värde ≤ 470 msek vid screening.

Exklusions kriterier:

Närvaron av något av följande kommer att utesluta ett ämne från registrering:

1. Försökspersonen har tidigare haft Wernickes encefalopati (WE).
2. Patienten har tecken eller symtom på WE (t.ex. svår ataxi, ögonförlamning eller cerebellära tecken) utan dokumenterad uteslutning av WE genom tiaminnivå och hjärn-MRT.
3. Försökspersonen har tiaminbrist, definierad som tiaminnivåer i helblod under det normala intervallet enligt institutionell standard och som inte har visats vara korrigerad före registreringen i studien.
4. Försökspersonen har något betydande och relevant medicinskt tillstånd, laboratorieavvikelse eller psykiatrisk sjukdom som skulle hindra försökspersonen från att delta i studien efter utredarens gottfinnande.
5. Försökspersonen har något tillstånd som utsätter försökspersonen för en oacceptabel risk om han eller hon skulle delta i studien.
6. Försökspersonen har något tillstånd som förvirrar förmågan att tolka data från studien.
7. Personen är gravid eller ammar.
8. Försökspersonen exponerades för ett prövningsläkemedel (ny kemisk enhet) inom 30 dagar före den första dosen, eller 5 halveringstider av det prövningsläkemedlet, om känt (beroende på vilket som var längst).
9. Försökspersonen har använt måttliga eller starka CYP3A4- och/eller CYP2C19-inducerare och/eller hämmare (inklusive johannesört) inom 14 dagar eller 5 halveringstider, beroende på vilken som är längre, före den första dosen. Indiana University "Cytochrome P450 Drug Interaction Table" bör användas för att fastställa hämmare och/eller inducerare av CYP3A4 (http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx).
10. Försökspersonen har något kirurgiskt eller medicinskt tillstånd som kan påverka läkemedelsabsorption, distribution, metabolism och utsöndring, t.ex. bariatrisk procedur. Patienter med blindtarmsoperation och kolecystektomi kan inkluderas.
11. Försök donerat blod eller plasma inom 2 veckor före administrering av dosen till en blodbank eller ett bloddonationscenter.

12. Försökspersonen har en historia av drogmissbruk (enligt definitionen av den aktuella versionen av Diagnostic and Statistical Manual) inom 2 år före administrering av dosen, eller positivt drogscreeningstest som återspeglar konsumtion av illegala droger.

    a. Om positiv läkemedelsscreening hos en patient med nedsatt leverfunktion beror på användning av receptbelagda läkemedel, måste det specifika läkemedlet och doseringsregimen för det receptbelagda läkemedlet granskas med sponsorns medicinska övervakare för att säkerställa bristen på interferens med PK-bedömningarna av denna studie, enligt protokollet. Beslutet och dess motivering kommer att dokumenteras i Trial Master File.

13. Försökspersonen har en historia av alkoholmissbruk (enligt definitionen av den aktuella versionen av Diagnostic and Statistical Manual) inom 1 år före administrering av dosen, eller en positiv alkoholscreening.
14. Försökspersonen har haft ett positivt resultat på testet för antikroppar mot humant immunbristvirus (HIV) vid screening.
15. Personen röker mer än 10 cigaretter per dag, eller motsvarande i andra tobaksprodukter (självrapporterad).
16. Patienten har fått levande vaccination (exklusive säsongsinfluensavaccination) inom 90 dagar efter dosering.
17. Försökspersonen är en del av den kliniska personalen eller en familjemedlem till personalen på studieplatsen.
18. Försökspersonen anses, av någon anledning, av utredaren vara olämplig för denna studie, inklusive en patient som inte kan kommunicera eller att samarbeta med utredaren eller den kliniska personalen.
19. Personen är överkänslig mot ondansetron. 4.3.1. Uteslutningskriterier för försökspersoner med måttligt eller gravt nedsatt leverfunktion (Grupp 1 och 3) Närvaron av något av följande kommer att utesluta en individ med nedsatt leverfunktion från registrering:
20. Försökspersonen har något allvarligt medicinskt tillstånd (exklusive nedsatt leverfunktion och relaterade komplikationer), kliniskt signifikant laboratorieavvikelse som inte är relaterad till nedsatt leverfunktion och relaterade komplikationer, eller psykiatrisk sjukdom som skulle hindra försökspersonen från att underteckna ICF och delta i studien enligt utredarens gottfinnande.
21. Försökspersonen har aktuell leverencefalopati med tid- eller plats-desorientering, somnolens, stupor, koma, ingen personlighet/beteende, stelhet eller hyperaktiva reflexer - eller har haft sådana inom 1 månad efter screening. Leverpatienter med en historia av encefalopati av grad 3 eller 4 som behandlas med samtidig medicinering för att kontrollera encefalopati kommer att få förbehandlingspoäng för Child-Pugh-klassificeringen.

22. Personen har en historia av begynnande/planerad levertransplantation inom 6 månader efter screening eller har genomgått en levertransplantation.

    Uteslutningskriterier för ett matchat friskt försöksperson (Grupp 2 och 4) Varje matchad frisk individ kommer att uteslutas från tillträde om något av kriterierna nedan uppfylls:

23. Försökspersonen har någon kliniskt signifikant laboratorieavvikelse som, enligt utredarens uppfattning, anses förhindra försökspersonen från att på ett säkert sätt slutföra studien.
24. Försökspersonen har någon instabil kliniskt signifikant sjukdom inom 3 månader före studien.
25. Försökspersonen har något betydande medicinskt tillstånd, laboratorieavvikelse eller psykiatrisk sjukdom som skulle hindra försökspersonen från att delta i studien.

26. Försökspersonen har använt någon förskriven systemisk eller topikal medicinering (inklusive men inte begränsat till smärtstillande medel, anestetika, etc) inom 30 dagar eller 5 läkemedelshalveringstider (beroende på vilken som är längre) före den första dosen av fedratinib.

    a. En försöksperson som har använt (eller kommer att ha använt) en ordinerad medicin mindre än 30 dagar före (men minst 5 halveringstider före) dosering av fedratinib kan komma in i studien om sådan användning inte förväntas av utredaren ihållande PK-effekter vid tidpunkten för dosering av fedratinib. Sådana effekter kan innefatta, men är inte begränsade till, cytokrominduktion eller kovalent cytokromhämning. Dessa fall måste godkännas av Sponsors Medical Monitor. Beslutet och dess motivering kommer att dokumenteras i Trial Master File.

27. Försökspersonen har använt någon icke-förskriven systemisk eller topikal medicinering (inklusive vitamin-/mineraltillskott och naturläkemedel) inom 14 dagar eller 5 läkemedelshalveringstider (beroende på vilken som är längre) före den första dosen av fedratinib.

    a. En försöksperson som har använt (eller kommer att ha använt) ett icke-föreskrivet läkemedel mindre än 14 dagar före (men minst 5 halveringstider före) dosering av fedratinib kan komma in i studien om sådan användning inte förväntas av utredaren ihållande PK-effekter vid tidpunkten för dosering av fedratinib. Sådana effekter kan innefatta, men är inte begränsade till, cytokrominduktion eller kovalent cytokromhämning. Dessa fall måste godkännas av Sponsors Medical Monitor. Beslutet och dess motivering kommer att dokumenteras i Trial Master File.

28. Personen är känd för att ha en historia av hepatit B och/eller hepatit C, eller ha ett positivt resultat på testet för HIV-antikroppar vid screening. Obs: Försökspersoner som fått hepatit B-vaccination och som testar positivt för hepatit B-ytantikroppar och negativa för båda hepatit B-ytantigen och hepatit B-kärnantikropp förblir kvalificerade för studiedeltagande.