Studie farmakokinetiky a snášenlivosti Fedratinibu u pacientů se středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater

Kritéria pro zařazení:

Kritéria pro zařazení pro všechny předměty (skupiny 1 až 4)

Subjekty musí splňovat následující kritéria, aby se mohly zapsat do studie:

1. Subjekt musí porozumět a dobrovolně podepsat ICF před provedením jakýchkoli hodnocení/postupů souvisejících se studií.
2. Subjekt je ochoten a schopen dodržovat plán studijní návštěvy a další požadavky protokolu, včetně omezení
3. Subjektem je muž nebo netěhotná a nekojící žena ve věku ≥ 18 a ≤ 75 let v době podpisu formuláře informovaného souhlasu (ICF).
4. Subjekt má při screeningu index tělesné hmotnosti (BMI) ≥ 18 a ≤ 40 kg/m2.

5. Ženy, které NENÍ v plodném věku, musí:

   A. byly chirurgicky sterilizovány (hysterektomie nebo bilaterální ooforektomie; je vyžadována řádná dokumentace) nejméně 6 měsíců před screeningem nebo postmenopauzální (definováno jako 24 po sobě jdoucích měsíců bez menstruace před screeningem, s hladinou folikuly stimulujícího hormonu [FSH] v postmenopauzálním rozmezí podle laboratoře použité při Screeningu); FSH se provádí podle uvážení zkoušejícího po konzultaci s lékařským monitorem sponzora.

6. Žena ve fertilním věku (FCBP) musí:

   1. Mějte negativní těhotenský test ověřený vyšetřovatelem při screeningu a výchozím stavu (před zahájením studijní léčby). Musí souhlasit s průběžným těhotenským testováním v průběhu studie, je-li to vhodné, a po ukončení studijní léčby. To platí i v případě, že subjekt praktikuje skutečnou abstinenci od heterosexuálního kontaktu.

   2. Buď se zavázat ke skutečné abstinenci od heterosexuálního kontaktu (což musí být měsíčně revidováno, je-li to relevantní, a doložit zdroj), nebo souhlasit s používáním a být schopen dodržovat kteroukoli z následujících vysoce účinných metod antikoncepce bez přerušení, zač. alespoň 14 dní před podáním dávky, během studijní léčby a alespoň 30 dní po poslední dávce IP.

      • Hormonální antikoncepce (např. antikoncepční pilulky, intravaginální kroužek, transdermální náplast, injekce, implantát); nitroděložní tělísko (IUD); podvázání vejcovodů; nebo partner s vazektomií. Zvolená forma antikoncepce musí být účinná v době, kdy subjekt dostane první dávku IP.

7. Muži musí:

   A. Praktizujte skutečnou abstinenci (která musí být měsíčně revidována a zdokumentován zdroj) nebo souhlaste s používáním bariérové ​​metody antikoncepce (kondomy, které nejsou vyrobeny z přírodní [zvířecí] membrány [doporučují se latexové kondomy]) během sexuálního kontaktu s těhotnou žena nebo FCBP, zatímco dostával studijní léčbu, a po dobu alespoň 30 dnů po poslední dávce IP, i když podstoupil úspěšnou vazektomii.

8. Subjekt má výsledky klinických laboratorních testů bezpečnosti, které jsou v normálních mezích nebo přijatelné pro zkoušejícího.

9. Subjekt je afebrilní (febrilie je definována jako ≥ 38 °C nebo 100,3 °F), se systolickým krevním tlakem (BP) vleže ≥ 90 a ≤ 160 mm Hg, diastolickým TK vleže ≥ 50 a ≤ 100 mm Hg ≥ a tepovou frekvencí 04 a ≤ 100 tepů za minutu při screeningu.

   Kritéria pro zařazení pro subjekty se středně těžkým nebo těžkým poškozením jater (skupiny 1 a 3)

   Každý subjekt se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater musí také splňovat všechna níže uvedená kritéria pro vstup:

10. Subjekt má středně závažnou nebo závažnou poruchu funkce jater nebo cirhózu v důsledku chronického onemocnění jater a/nebo předchozího užívání alkoholu.

11. Subjekt má středně těžké (skupina 1) nebo těžké (skupina 3) poškození jater, jak je definováno Child-Pugh skóre.

    • Subjekty skupiny 1 (střední jaterní poškození) musí mít zdokumentované potvrzení diagnózy cirhózy provedené biopsií, laparoskopií nebo zobrazovací studií s Child-Pugh skóre ≥ 7 až ≤ 9 při screeningu.
    • Subjekty skupiny 3 (závažné poškození jater) musí mít zdokumentované potvrzení diagnózy cirhózy provedené biopsií, laparoskopií nebo zobrazovací studií s Child-Pugh skóre ≥ 10 až ≤ 13 při screeningu.

    Pokud není před Screeningem provedena biopsie nebo laparoskopie, mohou být subjekty zařazeny pouze v případě, že mají chronické jaterní onemocnění a objektivní důkazy portální hypertenze (diagnostika ascitu zobrazením nebo varixy) nebo současnou medikaci na následky portální hypertenze.

    Subjekty by měly být zařazeny do skupiny odpovídající klasifikačnímu skóre Child-Pugh, které nejpřesněji odráží klasifikaci nejzávažnějšího onemocnění jater za posledních 6 měsíců (na základě anamnézy v minulosti nebo pozorování fyzikálního vyšetření).

    *Poznámka: Pokud bylo Child-Pugh skóre dříve vypočteno a zdokumentováno v posledních 6 měsících a je závažnější než skóre vypočtené při screeningu, bude pro účely vstupu do studie použita tato předchozí hodnota. Pokud je Screening Child-Pugh skóre závažnější, bude použito. Pokud během 6 měsíců před screeningem nebylo vypočítáno žádné skóre, bude použito skóre získané při screeningu. Měla by být poskytnuta přiměřená dokumentace pro doložení Child-Pugh skóre přiděleného každému subjektu.

12. Subjekt musí být lékařsky stabilní po dobu alespoň 1 měsíce před screeningem s klinicky přijatelnou anamnézou, PE, klinickými laboratorními testy, vitálními znaky a 12svodovým EKG v souladu se základním stavem stabilního poškození jater, jak posoudil zkoušející.
13. Subjekt musí být stabilní na souběžném medikačním režimu (definovaném jako nezahájení nové medikace nebo změny v dávkování nebo frekvenci souběžné medikace během 7 dnů nebo 5 poločasů [podle toho, co je delší] před podáním dávky s fedratinibem).
14. Subjekt může být léčen diuretiky na ascites. Subjekty s těžkým ascitem v době zápisu mohou být zahrnuty podle uvážení zkoušejícího.
15. Subjekt může mít v anamnéze encefalopatii; musí však být na stabilní léčbě alespoň 1 měsíc před screeningem a nesmí mít akutní encefalopatickou epizodu během 1 měsíce před screeningem.
16. Subjekty nesmí mít v anamnéze hepatorenální syndrom nebo hemolýzu.
17. Subjekt má normální nebo klinicky přijatelné 12svodové EKG při screeningu (QTcF ≤ 480 ms).

18. Subjekt musí mít odhadovanou clearance kreatininu ≥ 60 ml/min při screeningu, jak je vypočteno podle Cockcroft-Gaultova vzorce.

    Kritéria pro zařazení zdravých subjektů (skupiny 2 a 4) Každý vyhovující zdravý subjekt musí splňovat všechna níže uvedená kritéria pro vstup:

19. Subjekt je bez jakéhokoli klinicky významného onemocnění, které by narušovalo hodnocení studie.
20. Subjekt má výsledky laboratorních testů souvisejících s játry v příslušných referenčních rozmezích nebo je zkoušející považuje za klinicky přijatelné.
21. Subjekt se musí shodovat se subjektem ve skupinách 1 nebo 3, podle potřeby s ohledem na pohlaví, věk (± 10 let) a váhu (± 13,6 kg [30 liber]).
22. Subjekt je v dobrém zdravotním stavu, jak bylo zjištěno na základě anamnézy, PE, vitálních funkcí, EKG a klinických laboratorních testů bezpečnosti. Klinické laboratorní testy bezpečnosti (tj. hematologie, chemie a analýza moči) a 12svodové EKG musí být v normálních mezích nebo klinicky přijatelné podle posouzení zkoušejícího.

23. Subjekt má při screeningu normální nebo klinicky přijatelné 12svodové EKG. Kromě toho:

    1. Pokud jde o muže, má subjekt při screeningu hodnotu QTcF ≤ 450 ms.
    2. Pokud je žena, má subjekt při screeningu hodnotu QTcF ≤ 470 ms.

Kritéria vyloučení:

Přítomnost některé z následujících položek vyřadí předmět ze zápisu:

1. Subjekt měl v minulosti Wernickeovu encefalopatii (WE).
2. Subjekt má známky nebo příznaky WE (např. těžká ataxie, oční paralýza nebo cerebelární příznaky) bez zdokumentovaného vyloučení WE hladinou thiaminu a MRI mozku.
3. Subjekt má nedostatek thiaminu, definovaný jako hladiny thiaminu v plné krvi pod normálním rozmezím podle institucionálního standardu a neprokázalo se, že by byl korigován před zařazením do studie.
4. Subjekt má jakýkoli významný a relevantní zdravotní stav, laboratorní abnormalitu nebo psychiatrické onemocnění, které by mu bránilo účastnit se studie podle uvážení zkoušejícího.
5. Subjekt má jakýkoli stav, který ho vystavuje nepřijatelnému riziku, pokud by se měl účastnit studie.
6. Subjekt má jakýkoli stav, který brání schopnosti interpretovat data ze studie.
7. Subjekt je těhotná nebo kojí.
8. Subjekt byl vystaven testovanému léku (nové chemické entitě) během 30 dnů před podáním první dávky nebo 5 poločasů tohoto testovaného léku, pokud je znám (podle toho, co bylo delší).
9. Subjekt použil středně silné nebo silné induktory a/nebo inhibitory CYP3A4 a/nebo CYP2C19 (včetně třezalky tečkované) během 14 dnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší, před podáním první dávky. Ke stanovení inhibitorů a/nebo induktorů CYP3A4 by měla být použita „Tabulka lékových interakcí s cytochromem P450“ z Indiana University (http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx).
10. Subjekt má jakýkoli chirurgický nebo zdravotní stav (stavy), který může ovlivnit absorpci, distribuci, metabolismus a vylučování léčiva, např. bariatrický postup. Mohou být zahrnuti jedinci s apendektomií a cholecystektomií.
11. Subjekt daroval krev nebo plazmu během 2 týdnů před podáním dávky do krevní banky nebo centra dárcovství krve.

12. Subjekt měl v anamnéze zneužívání drog (jak je definováno v aktuální verzi Diagnostického a statistického manuálu) v průběhu 2 let před podáním dávky nebo pozitivní screeningový test na drogy odrážející spotřebu nelegálních drog.

    A. Pokud je pozitivní screening na léky u subjektu s poruchou funkce jater způsoben užíváním léků na předpis, musí být konkrétní lék a režim dávkování léku na předpis přezkoumány s lékařským monitorem sponzora, aby se zajistilo, že nebude interferovat s hodnocením PK této studie, podle protokolu. Rozhodnutí a jeho odůvodnění budou zdokumentovány v základním spisu soudu.

13. Subjekt měl anamnézu zneužívání alkoholu (jak je definováno v aktuální verzi Diagnostického a statistického manuálu) během 1 roku před podáním dávky nebo pozitivní alkoholový screening.
14. Subjekt měl pozitivní výsledek testu na protilátky proti viru lidské imunodeficience (HIV) při screeningu.
15. Subjekt kouří více než 10 cigaret denně nebo ekvivalent v jiných tabákových výrobcích (vlastně hlášení).
16. Subjekt dostal živé očkování (kromě očkování proti sezónní chřipce) do 90 dnů od podání.
17. Subjekt je součástí personálu klinického personálu nebo rodinným příslušníkem personálu místa studie.
18. Subjekt je z jakéhokoli důvodu považován zkoušejícím za nevhodný pro tuto studii, včetně subjektu, který není schopen komunikovat nebo spolupracovat s zkoušejícím nebo klinickým personálem.
19. Subjekt má přecitlivělost na ondansetron. 4.3.1. Kritéria vyloučení pro subjekty se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater (skupiny 1 a 3) Přítomnost kterékoli z následujících skutečností vyloučí subjekt s poruchou funkce jater ze zápisu:
20. Subjekt má jakýkoli vážný zdravotní stav (s výjimkou jaterního poškození a souvisejících komplikací), klinicky významnou laboratorní abnormalitu nesouvisející s poškozením jater a souvisejícími komplikacemi nebo psychiatrické onemocnění, které by subjektu bránilo podepsat ICF a zúčastnit se studie podle uvážení zkoušejícího.
21. Subjekt má současnou jaterní encefalopatii s časovou nebo místní dezorientací, ospalostí, stuporem, komatem, bez osobnosti/chování, rigiditou nebo hyperaktivními reflexy – nebo ji měl do 1 měsíce od screeningu. Jaterní jedinci s anamnézou encefalopatie stupně 3 nebo 4, kteří jsou současně léčeni léky ke kontrole encefalopatie, obdrží skóre před léčbou pro klasifikaci Child-Pugh.

22. Subjekt měl v anamnéze počínající/plánovanou transplantaci jater do 6 měsíců od screeningu nebo podstoupil transplantaci jater.

    Kritéria vyloučení pro zdravého jedince se shodou (skupiny 2 a 4) Každý odpovídající zdravý jedinec bude ze zařazení vyloučen, pokud bude splněno kterékoli z níže uvedených kritérií:

23. Subjekt má jakoukoli klinicky významnou laboratorní abnormalitu, která je podle názoru zkoušejícího považována za překážku subjektu v bezpečném dokončení studie.
24. Subjekt má jakékoli nestabilní klinicky významné onemocnění během 3 měsíců před studií.
25. Subjekt má jakýkoli významný zdravotní stav, laboratorní abnormalitu nebo psychiatrické onemocnění, které by mu bránilo v účasti ve studii.

26. Subjekt použil jakoukoli předepsanou systémovou nebo topickou medikaci (včetně, aniž by byl výčet omezující, analgetik, anestetik atd.) během 30 dnů nebo 5 poločasů léčiva (podle toho, co je delší) před podáním první dávky fedratinibu.

    A. Subjekt, který užíval (nebo bude užívat) předepsanou medikaci méně než 30 dnů před (ale alespoň 5 poločasů před) dávkováním fedratinibu, může být přijat do studie, pokud zkoušející neočekává, že takové užívání bude mít přetrvávající PK účinky v době podávání fedratinibu. Takové účinky mohou zahrnovat, aniž by byl výčet omezující, indukci cytochromu nebo kovalentní inhibici cytochromu. Tyto případy musí schválit lékařský monitor sponzora. Rozhodnutí a jeho odůvodnění budou zdokumentovány v základním spisu soudu.

27. Subjekt použil jakoukoli nepředepisovanou systémovou nebo místní medikaci (včetně vitaminových/minerálních doplňků a rostlinných léčiv) během 14 dnů nebo 5 poločasů léčiva (podle toho, co je delší) před podáním první dávky fedratinibu.

    A. Subjekt, který užíval (nebo bude užívat) nepředepsaný lék méně než 14 dní před (ale alespoň 5 poločasů před) podáváním fedratinibu, může být přijat do studie, pokud zkoušející neočekává, že takové použití bude mít přetrvávající PK účinky v době podávání fedratinibu. Takové účinky mohou zahrnovat, aniž by byl výčet omezující, indukci cytochromu nebo kovalentní inhibici cytochromu. Tyto případy musí schválit lékařský monitor sponzora. Rozhodnutí a jeho odůvodnění budou zdokumentovány v základním spisu soudu.

28. Je známo, že subjekt má v anamnéze hepatitidu B a/nebo hepatitidu C nebo má pozitivní výsledek testu na HIV protilátky při screeningu Poznámka: Subjekty, které byly očkovány proti hepatitidě B a které byly pozitivní na povrchové protilátky proti hepatitidě B a negativní na obě povrchový antigen hepatitidy B a jádrová protilátka hepatitidy B zůstávají způsobilé pro účast ve studii.