Um Estudo de Farmacocinética e Tolerabilidade do Fedratinibe em Indivíduos com Insuficiência Hepática Moderada e Grave

Critério de inclusão:

Critérios de inclusão para todas as disciplinas (Grupos 1 a 4)

Os indivíduos devem satisfazer os seguintes critérios para serem incluídos no estudo:

1. O sujeito deve entender e assinar voluntariamente um ICF antes de quaisquer avaliações/procedimentos relacionados ao estudo serem conduzidos.
2. O sujeito está disposto e é capaz de aderir ao cronograma de visitas do estudo e outros requisitos do protocolo, incluindo as restrições
3. O sujeito é do sexo masculino ou não está grávida e não está amamentando ≥ 18 e ≤ 75 anos de idade no momento da assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE).
4. O sujeito tem índice de massa corporal (IMC) ≥ 18 e ≤ 40 kg/m2 na triagem.

5. Sujeitos do sexo feminino NÃO com potencial para engravidar devem:

   a. Ter sido esterilizada cirurgicamente (histerectomia ou ooforectomia bilateral; documentação adequada exigida) pelo menos 6 meses antes da triagem, ou pós-menopausa (definida como 24 meses consecutivos sem menstruação antes da triagem, com um nível de hormônio folículo-estimulante [FSH] na faixa pós-menopausa de acordo com o laboratório utilizado na Triagem); O FSH deve ser realizado a critério do Investigador em consulta com o Monitor Médico do Patrocinador.

6. Uma mulher com potencial para engravidar (FCBP) deve:

   1. Ter um teste de gravidez negativo conforme verificado pelo investigador na triagem e na linha de base (antes de iniciar o tratamento do estudo). Ela deve concordar com o teste de gravidez contínuo durante o estudo, conforme aplicável, e após o término do tratamento do estudo. Isso se aplica mesmo que o sujeito pratique verdadeira abstinência de contato heterossexual.

   2. Comprometer-se com a verdadeira abstinência de contato heterossexual (que deve ser revisado mensalmente, conforme aplicável e com fonte documentada) ou concordar em usar e ser capaz de cumprir qualquer um dos seguintes métodos contraceptivos altamente eficazes sem interrupção, começando pelo menos 14 dias antes da dosagem, durante o tratamento do estudo e por pelo menos 30 dias após a última dose de IP.

      • Contracepção hormonal (por exemplo, pílulas anticoncepcionais, anel intravaginal, adesivo transdérmico, injeção, implante); dispositivo intrauterino (DIU); laqueadura tubária; ou um parceiro com vasectomia. A forma escolhida de controle de natalidade deve ser eficaz no momento em que o sujeito recebe a primeira dose de IP.

7. Sujeitos do sexo masculino devem:

   a. Praticar abstinência verdadeira (que deve ser revisada mensalmente, conforme aplicável, e com fonte documentada) ou concordar em usar um método de controle de natalidade de barreira (preservativos não feitos de membrana natural [animal] [preservativos de látex são recomendados]) durante o contato sexual com uma grávida mulher ou FCBP durante o tratamento do estudo e por pelo menos 30 dias após a última dose de IP, mesmo que tenha sido submetido a uma vasectomia bem-sucedida.

8. O sujeito tem resultados de testes de segurança de laboratório clínico que estão dentro dos limites normais ou aceitáveis ​​para o Investigador.

9. O sujeito está afebril (febril é definido como ≥ 38°C ou 100,3°F), com pressão arterial sistólica (PA) supina ≥ 90 e ≤ 160 mm Hg, PA diastólica supina ≥ 50 e ≤ 100 mm Hg e frequência de pulso ≥ 40 e ≤ 100 batimentos por minuto na Triagem.

   Critérios de inclusão para indivíduos com insuficiência hepática moderada ou grave (Grupos 1 e 3)

   Cada indivíduo com insuficiência hepática moderada ou grave também deve atender a todos os critérios listados abaixo para entrada:

10. O sujeito tem insuficiência hepática moderada ou grave ou cirrose devido a doença hepática crônica e/ou uso prévio de álcool.

11. O indivíduo tem insuficiência hepática moderada (Grupo 1) ou grave (Grupo 3), conforme definido pela Pontuação de Child-Pugh.

    • Os indivíduos do Grupo 1 (insuficiência hepática moderada) devem ter confirmação documentada do diagnóstico de cirrose feita por biópsia, laparoscopia ou estudo de imagem com uma pontuação de Child-Pugh de ≥ 7 a ≤ 9 na triagem.
    • Indivíduos do grupo 3 (insuficiência hepática grave) devem ter confirmação documentada do diagnóstico de cirrose feita por biópsia, laparoscopia ou estudo de imagem com uma pontuação de Child-Pugh de ≥ 10 a ≤ 13 na triagem.

    Se a biópsia ou laparoscopia não for realizada antes da triagem, os indivíduos podem ser incluídos apenas se tiverem doença hepática crônica e evidência objetiva de hipertensão portal (diagnóstico de ascite por imagem ou varizes) ou medicação atual para as consequências da hipertensão portal.

    Os indivíduos devem ser inscritos no grupo correspondente ao escore de classificação de Child-Pugh que reflita com mais precisão a classificação de doença hepática mais grave nos últimos 6 meses (com base no histórico médico anterior ou na observação do exame físico).

    *Observação: Se uma pontuação de Child-Pugh foi previamente calculada e documentada nos últimos 6 meses e é mais grave do que a calculada na triagem, esse valor anterior será usado para fins de entrada no estudo. Se a pontuação do Screening Child-Pugh for mais severa, ela será usada. Se nenhuma pontuação foi calculada nos 6 meses anteriores à triagem, será usada a pontuação obtida na triagem. A documentação adequada deve ser fornecida para substanciar a pontuação de Child-Pugh atribuída a cada sujeito.

12. O sujeito deve estar clinicamente estável por pelo menos 1 mês antes da triagem com histórico médico clinicamente aceitável, PE, testes de laboratório clínico, sinais vitais e ECGs de 12 derivações consistentes com a condição de insuficiência hepática estável subjacente, conforme julgado pelo investigador.
13. O sujeito deve estar estável em um regime de medicação concomitante (definido como não iniciar um novo medicamento [s] ou uma mudança na dosagem ou frequência do medicamento concomitante dentro de 7 dias ou 5 meias-vidas [o que for mais longo] antes da administração com fedratinibe).
14. O sujeito pode ser tratado com diuréticos para ascite. Indivíduos com ascite grave no momento da inscrição podem ser incluídos a critério do investigador.
15. O sujeito pode ter um histórico de encefalopatia; no entanto, eles devem estar em tratamento estável por pelo menos 1 mês antes da triagem e não devem ter tido um episódio encefalopático agudo no 1 mês anterior à triagem.
16. Os indivíduos não devem ter histórico de síndrome hepatorrenal ou hemólise.
17. O sujeito tem um ECG de 12 derivações normal ou clinicamente aceitável na triagem (QTcF ≤ 480 mseg).

18. O indivíduo deve ter uma depuração de creatinina estimada ≥ 60 mL/min na triagem, conforme calculado pela fórmula de Cockcroft-Gault.

    Critérios de inclusão para indivíduos saudáveis ​​compatíveis (Grupos 2 e 4) Cada indivíduo saudável compatível deve atender a todos os critérios listados abaixo para entrada:

19. O sujeito está livre de qualquer doença clinicamente significativa que possa interferir nas avaliações do estudo.
20. O sujeito tem resultados de testes laboratoriais relacionados ao fígado dentro dos respectivos intervalos de referência ou julgados como clinicamente aceitáveis ​​pelo investigador.
21. O indivíduo deve corresponder a um indivíduo nos Grupos 1 ou 3, conforme necessário, com relação ao sexo, idade (± 10 anos) e peso (± 13,6 kg [30 libras]).
22. O sujeito está em boas condições de saúde, conforme determinado pelo histórico médico, PE, sinais vitais, ECG e testes de segurança de laboratório clínico. Testes de segurança de laboratório clínico (ou seja, hematologia, química e urinálise) e ECGs de 12 derivações devem estar dentro dos limites normais ou clinicamente aceitáveis, conforme julgado pelo investigador.

23. O sujeito tem um ECG de 12 derivações normal ou clinicamente aceitável na triagem. Além disso:

    1. Se for do sexo masculino, o sujeito tem um valor de QTcF ≤ 450 ms na Triagem.
    2. Se for do sexo feminino, o sujeito tem um valor de QTcF ≤ 470 ms na Triagem.

Critério de exclusão:

A presença de qualquer um dos seguintes excluirá um sujeito da inscrição:

1. O sujeito tem história anterior de encefalopatia de Wernicke (WE).
2. O indivíduo apresenta sinais ou sintomas de WE (por exemplo, ataxia grave, paralisia ocular ou sinais cerebelares) sem exclusão documentada de WE por nível de tiamina e ressonância magnética cerebral.
3. O sujeito tem deficiência de tiamina, definida como níveis de tiamina no sangue total abaixo da faixa normal de acordo com o padrão institucional e não demonstrada como corrigida antes da inclusão no estudo.
4. O sujeito tem qualquer condição médica significativa e relevante, anormalidade laboratorial ou doença psiquiátrica que impeça o sujeito de participar do estudo a critério do Investigador.
5. O sujeito tem qualquer condição que o coloque em um risco inaceitável se ele ou ela participar do estudo.
6. O sujeito tem qualquer condição que confunda a capacidade de interpretar os dados do estudo.
7. O sujeito está grávida ou amamentando.
8. O sujeito foi exposto a um medicamento experimental (nova entidade química) dentro de 30 dias antes da administração da primeira dose, ou 5 meias-vidas desse medicamento experimental, se conhecido (o que for mais longo).
9. O sujeito usou indutores e/ou inibidores moderados ou fortes de CYP3A4 e/ou CYP2C19 (incluindo erva de São João) em 14 dias ou 5 meias-vidas, o que for mais longo, antes da administração da primeira dose. A "Tabela de Interações Medicamentosas do Citocromo P450" da Universidade de Indiana deve ser utilizada para determinar os inibidores e/ou indutores do CYP3A4 (http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx).
10. O sujeito tem qualquer condição cirúrgica ou médica que possivelmente afete a absorção, distribuição, metabolismo e excreção de drogas, por exemplo, procedimento bariátrico. Indivíduos com apendicectomia e colecistectomia podem ser incluídos.
11. O sujeito doou sangue ou plasma dentro de 2 semanas antes da administração da dose a um banco de sangue ou centro de doação de sangue.

12. O sujeito tem um histórico de abuso de drogas (conforme definido pela versão atual do Manual Diagnóstico e Estatístico) dentro de 2 anos antes da administração da dose, ou teste de triagem de drogas positivo refletindo o consumo de drogas ilícitas.

    a. Se a triagem de drogas positiva em um indivíduo com insuficiência hepática for devido ao uso de medicamentos prescritos, o medicamento específico e o regime de dosagem do medicamento prescrito devem ser revisados ​​com o Monitor Médico do Patrocinador para garantir a ausência de interferência nas avaliações farmacocinéticas deste estudo, de acordo com o protocolo. A decisão e sua fundamentação serão documentadas no Arquivo Mestre do Julgamento.

13. O sujeito tem um histórico de abuso de álcool (conforme definido pela versão atual do Manual Diagnóstico e Estatístico) dentro de 1 ano antes da administração da dose ou uma triagem de álcool positiva.
14. O sujeito teve um resultado positivo no teste de anticorpos do vírus da imunodeficiência humana (HIV) na triagem.
15. Sujeito fuma mais de 10 cigarros por dia, ou o equivalente em outros produtos de tabaco (autorrelatado).
16. O sujeito recebeu vacinação viva (excluindo a vacinação contra a gripe sazonal) dentro de 90 dias após a administração.
17. O sujeito faz parte do pessoal clínico ou um membro da família do pessoal do centro de estudo.
18. O sujeito é, por qualquer motivo, considerado pelo investigador como inadequado para este estudo, incluindo um sujeito incapaz de se comunicar ou cooperar com o investigador ou a equipe clínica.
19. O sujeito tem uma hipersensibilidade ao ondansetron. 4.3.1. Critérios de Exclusão para Indivíduos com Insuficiência Hepática Moderada ou Grave (Grupos 1 e 3) A presença de qualquer um dos seguintes excluirá da inscrição um indivíduo com insuficiência hepática:
20. O sujeito tem qualquer condição médica grave (excluindo insuficiência hepática e complicações relacionadas), anormalidade laboratorial clinicamente significativa não relacionada a insuficiência hepática e complicações relacionadas ou doença psiquiátrica que impediria o sujeito de assinar o ICF e participar do estudo a critério do investigador.
21. O sujeito tem encefalopatia hepática atual com desorientação de tempo ou lugar, sonolência, estupor, coma, ausência de personalidade/comportamento, rigidez ou reflexos hiperativos - ou os teve dentro de 1 mês após a triagem. Indivíduos hepáticos com histórico de encefalopatia de grau 3 ou 4 tratados com medicamentos concomitantes para controlar a encefalopatia receberão pontuação pré-tratamento para a classificação de Child-Pugh.

22. O sujeito tem um histórico de transplante de fígado incipiente/planejado dentro de 6 meses após a triagem ou recebeu um transplante de fígado.

    Critérios de Exclusão para um Indivíduo Saudável Compatível (Grupos 2 e 4) Cada indivíduo saudável compatível será excluído da entrada se algum dos critérios listados abaixo for atendido:

23. O sujeito tem qualquer anormalidade laboratorial clinicamente significativa que, na opinião do investigador, é considerada para impedir que o sujeito conclua o estudo com segurança.
24. O sujeito tem qualquer doença clinicamente significativa instável dentro de 3 meses antes do estudo.
25. O sujeito tem qualquer condição médica significativa, anormalidade laboratorial ou doença psiquiátrica que impeça o sujeito de participar do estudo.

26. O sujeito usou qualquer medicamento sistêmico ou tópico prescrito (incluindo, entre outros, analgésicos, anestésicos, etc.) dentro de 30 dias ou 5 meias-vidas do medicamento (o que for mais longo) antes da administração da primeira dose de fedratinibe.

    a. Um sujeito que usou (ou terá usado) um medicamento prescrito menos de 30 dias antes (mas pelo menos 5 meias-vidas antes) da dosagem de fedratinibe pode ser admitido no estudo se tal uso não for esperado pelo investigador para ter efeitos PK persistentes no momento da dosagem de fedratinibe. Tais efeitos podem incluir, mas não estão limitados a, indução de citocromo ou inibição covalente de citocromo. Esses casos devem ser aprovados pelo Monitor Médico do Patrocinador. A decisão e sua fundamentação serão documentadas no Arquivo Mestre do Julgamento.

27. O sujeito usou qualquer medicamento sistêmico ou tópico não prescrito (incluindo suplementos vitamínicos/minerais e medicamentos fitoterápicos) dentro de 14 dias ou 5 meias-vidas do medicamento (o que for mais longo) antes da administração da primeira dose de fedratinibe.

    a. Um indivíduo que usou (ou terá usado) um medicamento não prescrito menos de 14 dias antes (mas pelo menos 5 meias-vidas antes) da dosagem de fedratinibe pode ser admitido no estudo se tal uso não for esperado pelo investigador para ter efeitos PK persistentes no momento da dosagem de fedratinibe. Tais efeitos podem incluir, mas não estão limitados a, indução de citocromo ou inibição covalente de citocromo. Esses casos devem ser aprovados pelo Monitor Médico do Patrocinador. A decisão e sua fundamentação serão documentadas no Arquivo Mestre do Julgamento.

28. Sabe-se que o sujeito tem um histórico de hepatite B e/ou hepatite C, ou teve um resultado positivo no teste de anticorpos de HIV na triagem o antígeno de superfície da hepatite B e o anticorpo central da hepatite B permanecem elegíveis para participação no estudo.