Un estudio de farmacocinética y tolerabilidad de fedratinib en sujetos con insuficiencia hepática moderada y grave

Criterios de inclusión:

Criterios de inclusión para todas las materias (Grupos 1 a 4)

Los sujetos deben cumplir con los siguientes criterios para ser inscritos en el estudio:

1. El sujeto debe comprender y firmar voluntariamente un ICF antes de que se lleve a cabo cualquier evaluación/procedimiento relacionado con el estudio.
2. El sujeto está dispuesto y es capaz de cumplir con el programa de visitas del estudio y otros requisitos del protocolo, incluidas las restricciones.
3. El sujeto es hombre, o mujer no embarazada y no lactante ≥ 18 y ≤ 75 años de edad en el momento de firmar el Formulario de consentimiento informado (ICF).
4. El sujeto tiene un índice de masa corporal (IMC) ≥ 18 y ≤ 40 kg/m2 en la selección.

5. Las mujeres que NO estén en edad fértil deben:

   a. Haber sido esterilizada quirúrgicamente (histerectomía u ovariectomía bilateral; se requiere documentación adecuada) al menos 6 meses antes de la selección, o posmenopáusica (definida como 24 meses consecutivos sin menstruación antes de la selección, con un nivel de hormona estimulante del folículo [FSH] en el rango posmenopáusico) según el laboratorio utilizado en el Screening); La FSH se realizará a discreción del Investigador en consulta con el Monitor Médico del Patrocinador.

6. Una mujer en edad fértil (FCBP) debe:

   1. Tener una prueba de embarazo negativa según lo verificado por el investigador en la selección y la línea de base (antes de comenzar el tratamiento del estudio). Debe estar de acuerdo con las pruebas de embarazo continuas durante el curso del estudio, según corresponda, y después del final del tratamiento del estudio. Esto se aplica incluso si el sujeto practica una verdadera abstinencia del contacto heterosexual.

   2. Comprometerse a una verdadera abstinencia del contacto heterosexual (que debe revisarse mensualmente, según corresponda, y documentarse en la fuente) o aceptar usar y ser capaz de cumplir con cualquiera de los siguientes métodos anticonceptivos altamente efectivos sin interrupción, comenzando al menos 14 días antes de la dosificación, durante el tratamiento del estudio y durante al menos 30 días después de la última dosis de IP.

      • Anticoncepción hormonal (p. ej., píldoras anticonceptivas, anillo intravaginal, parche transdérmico, inyección, implante); dispositivo intrauterino (DIU); ligadura de trompas; o una pareja con una vasectomía. La forma elegida de control de la natalidad debe ser efectiva en el momento en que el sujeto recibe la primera dosis de IP.

7. Los sujetos masculinos deben:

   a. Practique la verdadera abstinencia (que debe revisarse mensualmente, según corresponda, y debe documentarse la fuente) o aceptar usar un método anticonceptivo de barrera (condones que no estén hechos de membrana [animal] natural [se recomiendan los condones de látex]) durante el contacto sexual con una mujer embarazada. mujer o FCBP mientras recibe el tratamiento del estudio, y durante al menos 30 días después de la última dosis de IP, incluso si se ha sometido a una vasectomía exitosa.

8. El sujeto tiene resultados de pruebas de seguridad de laboratorio clínico que están dentro de los límites normales o son aceptables para el investigador.

9. El sujeto está afebril (febril se define como ≥ 38 °C o 100,3 °F), con presión arterial sistólica (PA) en decúbito supino ≥ 90 y ≤ 160 mm Hg, PA diastólica en decúbito supino ≥ 50 y ≤ 100 mm Hg, y frecuencia del pulso ≥ 40 y ≤ 100 latidos por minuto en la selección.

   Criterios de Inclusión de Sujetos con Insuficiencia Hepática Moderada o Severa (Grupos 1 y 3)

   Cada sujeto con insuficiencia hepática moderada o grave también debe cumplir con todos los criterios enumerados a continuación para ingresar:

10. El sujeto tiene insuficiencia hepática moderada o grave o cirrosis debido a enfermedad hepática crónica y/o consumo previo de alcohol.

11. El sujeto tiene insuficiencia hepática moderada (Grupo 1) o grave (Grupo 3) según lo definido por Child-Pugh Score.

    • Los sujetos del grupo 1 (insuficiencia hepática moderada) deben tener una confirmación documentada del diagnóstico de cirrosis realizado mediante biopsia, laparoscopia o estudio por imágenes con una puntuación de Child-Pugh de ≥ 7 a ≤ 9 en la selección.
    • Los sujetos del grupo 3 (insuficiencia hepática grave) deben tener una confirmación documentada del diagnóstico de cirrosis realizado mediante biopsia, laparoscopia o estudio por imágenes con una puntuación de Child-Pugh de ≥ 10 a ≤ 13 en la selección.

    Si no se realiza una biopsia o laparoscopia antes de la selección, los sujetos pueden incluirse solo si tienen una enfermedad hepática crónica y evidencia objetiva de hipertensión portal (diagnóstico de ascitis por imágenes o várices), o medicación actual para las consecuencias de la hipertensión portal.

    Los sujetos deben inscribirse en el grupo correspondiente al puntaje de clasificación de Child-Pugh que refleje con mayor precisión la clasificación de enfermedad hepática más grave en los últimos 6 meses (según el historial médico anterior o la observación del examen físico).

    *Nota: Si se calculó y documentó previamente una puntuación de Child-Pugh en los últimos 6 meses, y es más grave que la calculada en la selección, ese valor anterior se utilizará para fines de ingreso al estudio. Si la puntuación de Child-Pugh de detección es más grave, entonces se utilizará. Si no se calculó ninguna puntuación en los 6 meses anteriores a la Selección, se utilizará la puntuación obtenida en la Selección. Se debe proporcionar la documentación adecuada para corroborar la puntuación de Child-Pugh asignada a cada sujeto.

12. El sujeto debe estar médicamente estable durante al menos 1 mes antes de la selección con antecedentes médicos clínicamente aceptables, PE, pruebas de laboratorio clínico, signos vitales y ECG de 12 derivaciones compatibles con la condición de insuficiencia hepática estable subyacente, según lo juzgue el investigador.
13. El sujeto debe estar estable con un régimen de medicación concomitante (definido como no comenzar una nueva medicación o un cambio en la dosis o frecuencia de la medicación concomitante dentro de los 7 días o 5 semividas [lo que sea más largo] antes de la dosificación con fedratinib).
14. El sujeto puede ser tratado con diuréticos para la ascitis. Los sujetos con ascitis grave en el momento de la inscripción pueden incluirse a discreción del investigador.
15. El sujeto puede tener antecedentes de encefalopatía; sin embargo, deben estar en tratamiento estable durante al menos 1 mes antes de la selección y no deben haber tenido un episodio de encefalopatía aguda en el mes anterior a la selección.
16. Los sujetos no deben tener antecedentes de síndrome hepatorrenal o hemólisis.
17. El sujeto tiene un ECG de 12 derivaciones normal o clínicamente aceptable en la selección (QTcF ≤ 480 mseg).

18. El sujeto debe tener una depuración de creatinina estimada ≥ 60 ml/min en la selección según lo calculado por la fórmula de Cockcroft-Gault.

    Criterios de inclusión para sujetos sanos emparejados (Grupos 2 y 4) Cada sujeto sano emparejado debe cumplir con todos los criterios enumerados a continuación para participar:

19. El sujeto está libre de cualquier enfermedad clínicamente significativa que pudiera interferir con las evaluaciones del estudio.
20. El sujeto tiene resultados de pruebas de laboratorio relacionadas con el hígado dentro de los rangos de referencia respectivos o considerados clínicamente aceptables por el investigador.
21. El sujeto debe coincidir con un sujeto en los Grupos 1 o 3, según sea necesario, con respecto al sexo, la edad (± 10 años) y el peso (± 13,6 kg [30 libras]).
22. El sujeto goza de buena salud según lo determinado por el historial médico anterior, PE, signos vitales, ECG y pruebas de seguridad de laboratorio clínico. Las pruebas de seguridad de laboratorio clínico (es decir, hematología, química y análisis de orina) y los ECG de 12 derivaciones deben estar dentro de los límites normales o ser clínicamente aceptables según lo juzgue el investigador.

23. El sujeto tiene un ECG de 12 derivaciones normal o clínicamente aceptable en la selección. Además:

    1. Si es hombre, el sujeto tiene un valor de QTcF ≤ 450 ms en la selección.
    2. Si es mujer, el sujeto tiene un valor QTcF ≤ 470 ms en la selección.

Criterio de exclusión:

La presencia de cualquiera de los siguientes excluirá a un sujeto de la inscripción:

1. El sujeto tiene antecedentes de encefalopatía de Wernicke (WE).
2. El sujeto tiene signos o síntomas de WE (p. ej., ataxia severa, parálisis ocular o signos cerebelosos) sin exclusión documentada de WE por nivel de tiamina y resonancia magnética cerebral.
3. El sujeto tiene deficiencia de tiamina, definida como niveles de tiamina en sangre total por debajo del rango normal de acuerdo con el estándar institucional y que no se ha demostrado que esté corregido antes de la inscripción en el estudio.
4. El sujeto tiene cualquier condición médica significativa y relevante, anormalidad de laboratorio o enfermedad psiquiátrica que le impediría participar en el estudio a discreción del investigador.
5. El sujeto tiene cualquier condición que lo coloca en un riesgo inaceptable si participara en el estudio.
6. El sujeto tiene alguna condición que confunde la capacidad de interpretar los datos del estudio.
7. El sujeto está embarazada o amamantando.
8. El sujeto estuvo expuesto a un fármaco en investigación (nueva entidad química) dentro de los 30 días anteriores a la administración de la primera dosis, o 5 vidas medias de ese fármaco en investigación, si se conoce (lo que sea más largo).
9. El sujeto ha usado inductores y/o inhibidores moderados o fuertes de CYP3A4 y/o CYP2C19 (incluida la hierba de San Juan) dentro de los 14 días o 5 semividas, lo que sea más largo, antes de la administración de la primera dosis. Se debe utilizar la "Tabla de interacción farmacológica del citocromo P450" de la Universidad de Indiana para determinar los inhibidores y/o inductores de CYP3A4 (http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx).
10. El sujeto tiene alguna afección quirúrgica o médica que posiblemente afecte la absorción, distribución, metabolismo y excreción del fármaco, por ejemplo, procedimiento bariátrico. Se pueden incluir sujetos con apendicectomía y colecistectomía.
11. El sujeto donó sangre o plasma dentro de las 2 semanas anteriores a la administración de la dosis a un banco de sangre o centro de donación de sangre.

12. El sujeto tiene antecedentes de abuso de drogas (como se define en la versión actual del Manual de diagnóstico y estadística) dentro de los 2 años anteriores a la administración de la dosis, o una prueba de detección de drogas positiva que refleja el consumo de drogas ilícitas.

    a. Si la detección de drogas positiva en un sujeto con insuficiencia hepática se debe al uso de medicamentos recetados, el medicamento específico y el régimen de dosificación del medicamento recetado deben revisarse con el monitor médico del patrocinador para garantizar que no haya interferencia con las evaluaciones de farmacocinética de este estudio, de acuerdo con el protocolo. La decisión y sus fundamentos se documentarán en el Expediente Maestro del Juicio.

13. El sujeto tiene antecedentes de abuso de alcohol (como se define en la versión actual del Manual de diagnóstico y estadística) dentro de 1 año antes de la administración de la dosis, o una prueba de detección de alcohol positiva.
14. El sujeto ha tenido un resultado positivo en la prueba de anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en la selección.
15. El sujeto fuma más de 10 cigarrillos por día, o el equivalente en otros productos de tabaco (autoinformado).
16. El sujeto ha recibido vacunación viva (excluyendo la vacunación contra la gripe estacional) dentro de los 90 días posteriores a la dosificación.
17. El sujeto es parte del personal del personal clínico o un miembro de la familia del personal del sitio de estudio.
18. El investigador considera, por cualquier motivo, que el sujeto no es apropiado para este estudio, incluido un sujeto que no puede comunicarse o cooperar con el investigador o el personal clínico.
19. El sujeto tiene hipersensibilidad al ondansetrón. 4.3.1. Criterios de exclusión para sujetos con insuficiencia hepática moderada o grave (Grupos 1 y 3) La presencia de cualquiera de los siguientes excluirá de la inscripción a un sujeto con insuficiencia hepática:
20. El sujeto tiene alguna afección médica grave (excluida la insuficiencia hepática y las complicaciones relacionadas), una anomalía de laboratorio clínicamente significativa no relacionada con la insuficiencia hepática y las complicaciones relacionadas, o una enfermedad psiquiátrica que impediría que el sujeto firmara el ICF y participara en el estudio según el criterio del investigador.
21. El sujeto tiene encefalopatía hepática actual con desorientación temporal o espacial, somnolencia, estupor, coma, falta de personalidad/comportamiento, rigidez o reflejos hiperactivos, o los ha tenido en el mes anterior a la selección. Los sujetos hepáticos con antecedentes de encefalopatía de grado 3 o 4 que son tratados con medicamentos concomitantes para controlar la encefalopatía recibirán una puntuación previa al tratamiento para la clasificación de Child-Pugh.

22. El sujeto tiene antecedentes de trasplante de hígado incipiente/planeado dentro de los 6 meses anteriores a la selección o ha recibido un trasplante de hígado.

    Criterios de exclusión para un sujeto sano emparejado (Grupos 2 y 4) Cada sujeto sano emparejado se excluirá de la entrada si se cumple alguno de los criterios enumerados a continuación:

23. El sujeto tiene cualquier anormalidad de laboratorio clínicamente significativa que, en opinión del investigador, se considera que impide que el sujeto complete el estudio de manera segura.
24. El sujeto tiene alguna enfermedad inestable clínicamente significativa en los 3 meses anteriores al estudio.
25. El sujeto tiene alguna afección médica significativa, anomalía de laboratorio o enfermedad psiquiátrica que le impediría participar en el estudio.

26. El sujeto ha usado cualquier medicamento sistémico o tópico recetado (incluidos, entre otros, analgésicos, anestésicos, etc.) dentro de los 30 días o 5 semividas del fármaco (lo que sea más largo) antes de la administración de la primera dosis de fedratinib.

    a. Un sujeto que ha usado (o habrá usado) un medicamento recetado menos de 30 días antes (pero al menos 5 vidas medias antes) de la dosificación de fedratinib puede ser admitido en el estudio si el investigador no espera que dicho uso tenga efectos farmacocinéticos persistentes en el momento de la dosificación de fedratinib. Dichos efectos pueden incluir, entre otros, la inducción de citocromos o la inhibición de citocromos covalentes. Estos casos deben ser aprobados por el Monitor Médico del Patrocinador. La decisión y sus fundamentos se documentarán en el Expediente Maestro del Juicio.

27. El sujeto ha usado cualquier medicamento sistémico o tópico sin receta (incluidos los suplementos de vitaminas/minerales y los medicamentos a base de hierbas) dentro de los 14 días o 5 semividas del fármaco (lo que sea más largo) antes de la administración de la primera dosis de fedratinib.

    a. Un sujeto que ha usado (o habrá usado) un medicamento sin receta menos de 14 días antes (pero al menos 5 vidas medias antes) de la dosificación de fedratinib puede ser admitido en el estudio si el investigador no espera que dicho uso tenga efectos farmacocinéticos persistentes en el momento de la dosificación de fedratinib. Dichos efectos pueden incluir, entre otros, la inducción de citocromos o la inhibición de citocromos covalentes. Estos casos deben ser aprobados por el Monitor Médico del Patrocinador. La decisión y sus fundamentos se documentarán en el Expediente Maestro del Juicio.

28. Se sabe que el sujeto tiene antecedentes de hepatitis B y/o hepatitis C, o tiene un resultado positivo en la prueba de anticuerpos contra el VIH en la selección El antígeno de superficie de la hepatitis B y el anticuerpo central de la hepatitis B siguen siendo elegibles para participar en el estudio.