609A 在中国进行的第 1 期人体、开放标签、剂量递增研究

纳入标准：

受试者必须满足以下所有纳入标准才有资格参与本研究：

• 能够理解并愿意签署知情同意书（ICF）。
• 不限性别。
• 年龄范围：从18岁到70岁。
• 经组织学或细胞学证实为局部晚期或转移性肿瘤的受试者必须是标准治疗失败（疾病进展或不耐受）或缺乏标准治疗。 如果存在驱动基因变异，则受试者必须未通过驱动基因的标准治疗，并且没有其他标准治疗。
• 先前接受过脑转移治疗的患者，必须在入组前 4 周内无症状或影像学/临床稳定，并且不需要对脑转移进行类固醇治疗。
• 根据 RECIST1.1，患者必须至少有一个可测量的病变（目标或非目标）。
• ECOG 评分为 0,1 或 2。
• 预期寿命≥3个月

• 在开始 609A 之前，必须具有足够的器官功能，包括以下内容：

  1. 骨髓储备：中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.0×109/L；血小板计数≥100×109/L；血红蛋白 ≥ 9 g/dL 或 ≥ 5.6 mmol/L；
  2. 肝脏：总胆红素≤正常上限 (ULN) 的 1.5 倍，天冬氨酸转氨酶 (AST) 和/或丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤ 3 × ULN（如果有肝脏受累，则≤5 × ULN）
  3. 肾脏：血清肌酐≤ULN 的 1.5 倍或估计的肌酐清除率≥50mL/min（Cockroft 和 Gault 公式）。
  4. 凝血试验 INR≤ 2（例外：INR 2 至 ≤ 3 接受华法林抗凝治疗的受试者），活化部分凝血活酶时间 (aPTT) ≤ 1.5 × ULN
• 有生育能力的女性患者或伴侣有生育能力的男性患者，从筛查期至末次治疗后五个半衰期应采用一种或多种避孕方法进行避孕。 这些措施包括但不限于口服或植入注射激素避孕药；宫内节育环或放置宫内节育系统 (IUS) 释放激素的宫内节育器；或使用屏障方法，如避孕套或隔膜和杀精剂产品。 有生育能力的女性必须在研究药物首次给药前 ≤ 72 小时内进行阴性妊娠试验。 绝经后妇女必须已闭经至少 12 个月才能被视为无生育能力。

排除标准：

符合以下任何标准的受试者将不会被录取：

• 有危及生命的超敏反应史或已知对 609A 药物制剂中的蛋白质药物或重组蛋白或赋形剂过敏。
• 服用其他单克隆抗体后出现严重过敏反应的受试者
• 怀孕或哺乳期女性

• 关于既往抗肿瘤治疗：

  1. 接受过任何批准或研究的抗癌药物的受试者，包括化学疗法、激素疗法（例外：激素替代疗法、睾酮或口服避孕药）、生物疗法，停止治疗少于 3 周或 5 个半衰期，以较长者为准，在第一剂 609A 之前。
  2. 在 609A 首次给药前 3 周内停止全身放疗，或在 609A 首次给药前 2 周内停止局部放疗或骨转移放疗的受试者。 在第一次服用 609A 之前的 8 周内服用了治疗性放射性药物。
  3. 接受过针对 T 细胞刺激的先前免疫疗法的受试者，例如（例如 抗 PD-1、抗 PD-L1 或抗 CTLA-4），在 609A 首次给药前 3 个月内停止治疗。
  4. 筛选时血浆抗PD-1药物ADA抗体呈阳性。
  5. 接受过免疫激动剂（如白细胞介素-2γ干扰素、溶瘤病毒、槲寄生提取物等）或已知会干扰主要器官功能的药物（如金丝桃素）的受试者，停止治疗少于 4 周或 5 个半衰期，以较长者为准，在第一剂 609A 之前。
• 患有严重慢性或活动性感染需要全身抗微生物、抗真菌或抗病毒治疗的受试者，包括结核病。
• 艾滋病毒感染
• 活动性乙型或丙型肝炎。无活动性疾病（HBV DNA 滴度< 1000 cps/mL 或 200 IU/mL）或治愈的丙型肝炎（HCV RNA 检测阴性）的 HBV 携带者可以滚动
• 有间质性肺病或非传染性肺炎，或不受控制的肺纤维化或急性肺病病史的受试者。 排除放疗引起的局部间质性肺炎。
• 急性或慢性不受控制的肾病（例外：肾癌、转移性肾癌）、胰腺炎或肝病（根据研究者评估）。
• 根据 CTCAE v5 的先前抗肿瘤治疗，任何剩余的 AE > 1 级。 0，除了残留的脱发。
• 之前pd-1/pd-l1治疗期间发生的任何SAE，包括但不限于间质性肺炎和心肌炎。
• 经历≥ 3 级免疫治疗相关不良事件 (irAE) 或因任何级别的 irAE 而不得不停止先前抗 PD-1、抗 PD-L1 或 CTL4 治疗的受试者

• 入院前6个月内发生急性心肌梗死、不稳定型心绞痛、中风或短暂性脑缺血发作的受试者。 纽约心脏病学院（NYHA）评定为2级或以上（含2级）的充血性心力衰竭受试者，LVEF<50%。以及患有以下心脏病的受试者：

  1. 筛查期间 ECG QTcF > 480 毫秒。
  2. 右束支传导阻滞和左前半支传导阻滞或完全性左束支传导阻滞。
  3. 患有先天性长 QT 综合征或有意外心源性猝死家族史的受试者。
  4. 患有室性心动过速或心动过速病史的受试者。
  5. 具有明显临床意义的心动过缓（<50次/分钟）。
  6. 使用起搏器的受试者。
  7. 患有其他具有显着临床意义的心脏病的受试者。
• 抗高血压药物治疗后持续收缩压 >160 mm Hg 和/或舒张压 >100 mm Hg。
• 首次给药 609A 前 1 周内出现发热和中性粒细胞减少。
• 在 609A 首次给药前 21 天内进行过大手术的受试者（（不包括诊断活检）。
• 在 609A 首次给药前 28 天内接种减毒活疫苗。
• 首次服用 609A 前 7 天内接受过任何草药或替代疗法或中成药治疗的患者。
• 原发性免疫缺陷病史、干细胞或器官移植史，或先前的结核病临床诊断。
• 应排除患有活动性自身免疫性疾病或自身免疫性疾病病史的受试者；这些包括但不限于具有免疫相关神经系统疾病、多发性硬化症、自身免疫性（脱髓鞘）神经病、格林-巴利综合征、重症肌无力、系统性红斑狼疮 (SLE)、结缔组织病、硬皮病、炎症性肠病病史的受试者包括克罗恩病和溃疡性结肠炎、肝炎、中毒性表皮坏死松解症 (TEN)、史蒂文斯-约翰逊综合征或抗磷脂综合征。
• 在计划的首次研究药物给药前 14 天内，需要使用皮质类固醇（>15 mg/天泼尼松或等效药物）或其他免疫抑制药物进行全身治疗的受试者。 在没有活动性自身免疫性疾病的情况下，允许吸入或局部类固醇和肾上腺替代类固醇剂量≤ 10 mg/d 泼尼松当量。 类固醇的眼科、鼻腔和关节内注射是可以接受的。
• 任何其他严重的基础疾病（例如 不受控制的糖尿病、活动性不受控制的感染、活动性胃溃疡、不受控制的癫痫发作、脑血管事件、胃肠道出血、凝血障碍的严重体征和症状）、精神、心理、家族或地理条件，根据研究者的判断，这些条件可能会干扰计划的分期、治疗和随访会影响受试者的依从性或使受试者处于治疗相关并发症的高风险中。
• 研究者确定的任何其他不适合受试者入组本研究的情况。