Phase 1, erste offene Dosiseskalationsstudie beim Menschen mit 609A in China

Einschlusskriterien:

Die Probanden müssen alle folgenden Einschlusskriterien erfüllen, um an dieser Studie teilnehmen zu können:

• Kann die Einwilligungserklärung (ICF) verstehen und ist bereit, diese zu unterzeichnen.
• Keine Geschlechtsbegrenzung.
• Altersspanne: von 18 Jahren bis 70 Jahren.
• Patienten mit histologisch oder zytologisch bestätigtem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Tumor müssen die Standardbehandlung (Krankheitsprogression oder Unverträglichkeit) oder das Fehlen einer Standardbehandlung nicht bestanden haben. Wenn es eine Driver-Gen-Variante gibt, müssen die Probanden die Standardbehandlung für das Driver-Gen nicht bestanden haben, und es gibt keine andere Standardbehandlung.
• Patienten, die zuvor wegen Hirnmetastasen behandelt wurden, müssen asymptomatisch oder röntgenologisch/klinisch stabil sein und müssen keine Steroidtherapie von Hirnmetastasen benötigen, um innerhalb von 4 Wochen vor der Aufnahme in diese Studie aufgenommen zu werden.
• Gemäß RECIST1.1 müssen Patienten mindestens eine messbare Läsion (Ziel oder Nicht-Ziel) haben.
• ECOG-Werte 0,1 oder 2.
• Lebenserwartung ≥3 Monate

• Muss vor Beginn von 609A über eine angemessene Organfunktion verfügen, einschließlich der folgenden:

  1. Knochenmarkreserve: absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,0 × 109/l; Blutplättchenzahl ≥ 100 × 109/l; Hämoglobin ≥ 9 g/dl oder ≥ 5,6 mmol/l;
  2. Leber: Gesamtbilirubin ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN), Aspartattransaminase (AST) und/oder Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3 × ULN (≤ 5 × ULN bei Leberbeteiligung)
  3. Nieren: Serum-Kreatinin ≤ 1,5-facher ULN oder geschätzte Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min (Cockroft- und Gault-Formel).
  4. Gerinnungstests INR ≤ 2 (Ausnahme: INR 2 bis ≤ 3 ist akzeptabel für Patienten unter Warfarin-Antikoagulation), aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 × ULN
• Patientinnen mit Fertilität oder männliche Patienten, deren Partnerin Fertilität hat, sollten eine oder mehrere Verhütungsmethoden zur Empfängnisverhütung vom Screening-Zeitraum bis zu fünf Halbwertszeiten nach der letzten Behandlung anwenden. Diese Maßnahmen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf orale oder implantierbare Injektionen von hormonellen Kontrazeptiva; intrauteriner Empfängnisverhütungsring oder Platzierung eines hormonfreisetzenden Intrauterinpessars; oder Verwendung von Barrieremethoden wie Kondomen oder Septum- und Spermizidprodukten. Frauen im gebärfähigen Alter müssen ≤ 72 Stunden vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen negativen Schwangerschaftstest haben. Postmenopausale Frauen müssen seit mindestens 12 Monaten amenorrhoisch sein, um als gebärfähig angesehen zu werden.

Ausschlusskriterien:

Studienteilnehmer, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, werden nicht eingeschrieben:

• Vorgeschichte einer lebensbedrohlichen Überempfindlichkeit oder bekanntermaßen allergisch gegen Proteinarzneimittel oder rekombinante Proteine ​​oder Hilfsstoffe in der Arzneimittelformulierung 609A.
• Personen, bei denen nach der Verabreichung anderer monoklonaler Antikörper schwere allergische Reaktionen aufgetreten sind
• Schwangere oder stillende Frauen

• Bezüglich früherer Antitumortherapie:

  1. Probanden, die zugelassene oder in der Prüfung befindliche Krebsmedikamente erhalten haben, einschließlich Chemotherapie, Hormontherapie (Ausnahmen: Hormonersatztherapie, Testosteron oder orale Kontrazeptiva), biologische Therapie, haben die Behandlung für weniger als 3 Wochen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, eingestellt , vor der ersten Dosis von 609A.
  2. Personen, die die systemische Strahlentherapie weniger als 3 Wochen vor der ersten Dosis von 609A oder die lokale Strahlentherapie oder Strahlentherapie für Knochenmetastasen weniger als 2 Wochen vor der ersten Dosis von 609A beendet haben. Therapeutische Radiopharmaka wurden innerhalb von 8 Wochen vor der ersten Dosis von 609A eingenommen.
  3. Personen, die zuvor Immuntherapien erhalten haben, die auf die T-Zell-Stimulation abzielen, wie (z. Anti-PD-1, Anti-PD-L1 oder Anti-CTLA-4), die Behandlung weniger als 3 Monate vor der ersten Dosis von 609A abgebrochen haben.
  4. Der ADA-Antikörper des Anti-PD-1-Medikaments im Plasma war während des Screenings positiv.
  5. Patienten, die Immungonisten (wie Interleukin-2-Gamma-Interferon, onkolytisches Virus, Mistelextrakt usw.) oder Arzneimittel erhalten haben, von denen bekannt ist, dass sie die Funktion wichtiger Organe beeinträchtigen (z. B. Hypericin), haben die Behandlung vor weniger als 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten abgebrochen , je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor der ersten Dosis von 609A.
• Patienten mit schweren chronischen oder aktiven Infektionen, die eine systemische antimikrobielle, antimykotische oder antivirale Behandlung erfordern, einschließlich Tuberkulose.
• HIV infektion
• Aktive Hepatitis B oder C. HBV-Träger ohne aktive Erkrankung (HBV-DNA-Titer < 1000 cps/ml oder 200 IE/ml) oder geheilte Hepatitis C (negativer HCV-RNA-Test) können gerollt werden
• Patienten mit interstitieller Lungenerkrankung oder nichtübertragbarer Lungenentzündung oder unkontrollierter Lungenfibrose oder akuter Lungenerkrankung in der Vorgeschichte. Eine lokale interstitielle Pneumonie aufgrund einer Strahlentherapie wurde ausgeschlossen.
• Akute oder chronische unkontrollierte Nierenerkrankung (Ausnahme: Nierenkarzinom, metastasierter Nierenkrebs), Pankreatitis oder Lebererkrankung (nach Einschätzung des Prüfarztes).
• Alle verbleibenden UE > Grad 1 aus einer vorherigen Antitumorbehandlung gemäß CTCAE v5. 0, mit Ausnahme des Resthaarausfalls.
• Während der vorherigen Behandlung mit pd-1/pd-l1 ist jedes SUE aufgetreten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, interstitielle Pneumonie und Myokarditis.
• Patienten, bei denen immuntherapiebedingte unerwünschte Ereignisse (irAE) Grad ≥ 3 auftraten oder die eine vorherige Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder CTL4-Behandlung aufgrund von irAEs jeglichen Grades abbrechen mussten

• Patienten mit akutem Myokardinfarkt, instabiler Angina pectoris, Schlaganfall oder transitorischer ischämischer Attacke traten innerhalb von 6 Monaten vor der Aufnahme auf. Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz, die vom New York College of Cardiology (NYHA) als Grad 2 oder höher (einschließlich Grad 2) eingestuft wurde, LVEF < 50 %. Und Patienten mit den folgenden Herzerkrankungen:

  1. EKG QTcF > 480 ms während des Screenings.
  2. Rechtsschenkelblock und linker vorderer Halbastblock oder vollständiger Linksschenkelblock.
  3. Patienten mit angeborenem Long-QT-Syndrom oder unerwartetem plötzlichem Herztod in der Familienanamnese.
  4. Patienten mit ventrikulärer Tachyarrhythmie oder Vorgeschichte von Tachyarrhythmie.
  5. Bradykardie mit offensichtlicher klinischer Bedeutung (< 50 mal/min).
  6. Probanden mit Herzschrittmachern.
  7. Patienten mit anderen Herzerkrankungen mit signifikanter klinischer Bedeutung.
• Anhaltender systolischer Blutdruck > 160 mm Hg und/oder diastolischer Blutdruck > 100 mm Hg nach blutdrucksenkender Medikation.
• Fieber und Neutropenie traten innerhalb einer Woche vor der ersten Dosis von 609A auf.
• Patienten, die sich innerhalb von 21 Tagen vor der ersten Dosis von 609A einer größeren Operation unterzogen haben ((ausgenommen diagnostische Biopsien).
• Attenuierte Lebendimpfstoffe wurden innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis von 609A verabreicht.
• Patienten, die innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis von 609A eine Behandlung mit pflanzlichen oder alternativen Therapien oder chinesischen Arzneimitteln erhalten hatten.
• Geschichte der primären Immunschwäche, Stammzellen- oder Organtransplantation oder frühere klinische Diagnose einer Tuberkulose-Erkrankung.
• Patienten mit aktiven Autoimmunerkrankungen oder Autoimmunerkrankungen in der Vorgeschichte sollten ausgeschlossen werden; dazu gehören unter anderem Personen mit einer Vorgeschichte von immunvermittelten neurologischen Erkrankungen, multipler Sklerose, autoimmuner (demyelinisierender) Neuropathie, Guillain-Barre-Syndrom, Myasthenia gravis, systemischem Lupus erythematodes (SLE), Bindegewebserkrankungen, Sklerodermie, entzündlichen Darmerkrankungen einschließlich Morbus Crohn und Colitis ulcerosa, Hepatitis, toxische epidermale Nekrolyse (TEN), Stevens-Johnson-Syndrom oder Antiphospholipid-Syndrom.
• Probanden mit einer Erkrankung, die innerhalb von 14 Tagen vor der geplanten ersten Dosis des Studienmedikaments eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (> 15 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert. Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatz-Steroiddosen von ≤ 10 mg Prednison-Äquivalent pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt. Ophthalmologische, nasale und intraartikuläre Injektionen von Steroiden sind akzeptabel.
• Jede andere schwerwiegende Grunderkrankung (z. unkontrollierter Diabetes mellitus, aktive unkontrollierte Infektion, aktives Magengeschwür, unkontrollierte Krampfanfälle, zerebrovaskuläre Zwischenfälle, Magen-Darm-Blutungen, schwere Anzeichen und Symptome von Gerinnungsstörungen), psychiatrische, psychologische, familiäre oder geografische Umstände, die nach Einschätzung des Prüfarztes beeinträchtigen können das geplante Staging, die Behandlung und die Nachsorge, die Compliance des Patienten beeinträchtigen oder den Patienten einem hohen Risiko für behandlungsbedingte Komplikationen aussetzen.
• Alle anderen Bedingungen, die für die Aufnahme in diese Studie nicht geeignet sind, wie vom Prüfarzt festgelegt.