Faza 1, pierwsze w otwartym badaniu na ludziach z eskalacją dawki 609A w Chinach

Kryteria przyjęcia:

Uczestnicy muszą spełniać wszystkie poniższe kryteria włączenia, aby kwalifikować się do udziału w tym badaniu:

• Zrozumieć i wyrazić chęć podpisania formularza świadomej zgody (ICF).
• Bez limitu płci.
• Przedział wiekowy: od 18 lat do 70 lat.
• Pacjenci z potwierdzonym histologicznie lub cytologicznie guzem w zaawansowanym stadium lub z przerzutami muszą mieć nieudane standardowe leczenie (postęp choroby lub nietolerancję) lub brak standardowego leczenia. Jeśli istnieje wariant genu kierowcy, pacjenci musieli przejść standardowe leczenie genu kierowcy i nie ma innego standardowego leczenia.
• Pacjenci, którzy byli wcześniej leczeni z powodu przerzutów do mózgu, muszą być bezobjawowi lub stabilni radiograficznie/klinicznie i nie muszą być leczeni steroidami z powodu przerzutów do mózgu, aby zostali włączeni do tego badania w ciągu 4 tygodni przed włączeniem.
• Zgodnie z RECIST 1.1, pacjenci muszą mieć co najmniej jedną mierzalną zmianę (docelową lub niedocelową).
• Punktacja ECOG 0,1 lub 2.
• Oczekiwana długość życia ≥3 miesiące

• Musi mieć odpowiednią funkcję narządów przed rozpoczęciem 609A, w tym:

  1. Rezerwa szpiku kostnego: bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,0 × 109/l; liczba płytek krwi ≥ 100 × 109/l; hemoglobina ≥ 9 g/dl lub ≥ 5,6 mmol/l;
  2. Wątroba: bilirubina całkowita ≤ 1,5-krotność górnej granicy normy (GGN), transaminaza asparaginianowa (AST) i (lub) aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 3 × GGN (≤5 × GGN, jeśli z zajęciem wątroby)
  3. Nerki: stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5-krotności GGN lub szacowany klirens kreatyniny ≥50 ml/min (wzór Cockrofta i Gaulta).
  4. Testy układu krzepnięcia INR ≤ 2 (Wyjątek: INR od 2 do ≤ 3 jest akceptowalny dla osób przyjmujących leki przeciwzakrzepowe warfaryną), czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) ≤ 1,5 × GGN
• Płodna pacjentka lub mężczyzna, którego partner jest płodny, powinni stosować jedną lub więcej metod antykoncepcji od okresu przesiewowego do pięciu okresów półtrwania po ostatnim leczeniu. Środki te obejmują między innymi doustne lub wszczepialne zastrzyki hormonalnych środków antykoncepcyjnych; wewnątrzmaciczny pierścień antykoncepcyjny lub umieszczenie wewnątrzmacicznej wkładki uwalniającej hormony; lub stosowanie metod barierowych, takich jak prezerwatywy lub przegrody i środki plemnikobójcze. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego ≤ 72 godziny przed przyjęciem pierwszej dawki badanego leku. Kobiety po menopauzie muszą nie miesiączkować przez co najmniej 12 miesięcy, aby można je było uznać za zdolne do zajścia w ciążę.

Kryteria wyłączenia:

Przedmioty, które spełniają którekolwiek z poniższych kryteriów, nie zostaną zapisane:

• Historia zagrażającej życiu nadwrażliwości lub znanej alergii na leki białkowe lub rekombinowane białka lub substancje pomocnicze w preparacie leku 609A.
• Pacjenci, u których wystąpiły ciężkie reakcje alergiczne po podaniu innych przeciwciał monoklonalnych
• Kobiety w ciąży lub karmiące

• Odnośnie wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej:

  1. Osoby, które otrzymały jakiekolwiek zatwierdzone lub badane leki przeciwnowotworowe, w tym chemioterapię, terapię hormonalną (Wyjątki: hormonalna terapia zastępcza, testosteron lub doustne środki antykoncepcyjne), terapię biologiczną, przerwały leczenie na mniej niż 3 tygodnie lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który okres jest dłuższy , przed pierwszą dawką 609A.
  2. Osoby, które przerwały ogólnoustrojową radioterapię na mniej niż 3 tygodnie przed pierwszą dawką 609A lub radioterapię miejscową lub radioterapię przerzutów do kości na mniej niż 2 tygodnie przed pierwszą dawką 609A. Terapeutyczne radiofarmaceutyki przyjmowano w ciągu 8 tygodni przed pierwszą dawką 609A.
  3. Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej immunoterapie ukierunkowane na stymulację limfocytów T, takie jak (np. anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-CTLA-4), przerwali leczenie mniej niż 3 miesiące przed podaniem pierwszej dawki 609A.
  4. Przeciwciała ADA leku anty-PD-1 w osoczu były dodatnie podczas skriningu.
  5. Pacjenci, którzy otrzymywali immunogonistów (takich jak interferon gamma interleukiny-2, wirus onkolityczny, ekstrakt z jemioły itp.) lub leki, o których wiadomo, że wpływają na czynność głównych narządów (np. hiperycyna), przerwali leczenie na mniej niż 4 tygodnie lub 5 okresów półtrwania , w zależności od tego, który okres jest dłuższy, przed pierwszą dawką 609A.
• Pacjenci z ciężkimi, przewlekłymi lub aktywnymi infekcjami wymagającymi ogólnoustrojowego leczenia przeciwdrobnoustrojowego, przeciwgrzybiczego lub przeciwwirusowego, w tym gruźlicy.
• Zakażenie wirusem HIV
• Czynne wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C. Nosiciele HBV bez aktywnej choroby (miano HBV DNA < 1000 cps/mL lub 200 IU/mL) lub wyleczeni z zapalenia wątroby typu C (ujemny wynik testu HCV RNA) mogą zostać zrolowani
• Osoby ze śródmiąższową chorobą płuc lub niezakaźnym zapaleniem płuc w wywiadzie, niekontrolowanym zwłóknieniem płuc lub ostrą chorobą płuc. Wykluczono miejscowe śródmiąższowe zapalenie płuc wywołane radioterapią.
• Ostra lub przewlekła niekontrolowana choroba nerek (wyjątek: rak nerki, rak nerki z przerzutami), zapalenie trzustki lub choroba wątroby (według oceny badacza).
• Wszelkie pozostałe AE > stopnia 1 z wcześniejszego leczenia przeciwnowotworowego zgodnie z CTCAE v5. 0, z wyjątkiem resztkowej utraty włosów.
• Podczas wcześniejszego leczenia pd-1 / pd-l1 wystąpiły jakiekolwiek SAE, w tym między innymi śródmiąższowe zapalenie płuc i zapalenie mięśnia sercowego.
• Pacjenci, u których wystąpiły zdarzenia niepożądane związane z immunoterapią (irAE) stopnia ≥ 3 lub którzy musieli przerwać wcześniejsze leczenie anty-PD-1, anty-PD-L1 lub CTL4 z powodu irAE dowolnego stopnia

• Pacjenci z ostrym zawałem mięśnia sercowego, niestabilną dusznicą bolesną, udarem lub przemijającym napadem niedokrwiennym wystąpiły w ciągu 6 miesięcy przed przyjęciem. Pacjenci z zastoinową niewydolnością serca sklasyfikowaną jako stopień 2 lub wyższy (w tym stopień 2) przez New York College of Cardiology (NYHA), LVEF <50%. Oraz osoby z następującymi chorobami serca:

  1. EKG QTcF > 480 ms podczas badania przesiewowego.
  2. Blok prawej odnogi pęczka Hisa i blok lewej przedniej połowy odnogi lub całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa.
  3. Pacjenci z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT lub rodzinna historia nieoczekiwanej nagłej śmierci sercowej.
  4. Osoby z tachyarytmią komorową lub tachyarytmią w wywiadzie.
  5. Bradykardia o oczywistym znaczeniu klinicznym (< 50 razy/min).
  6. Osoby korzystające z rozruszników serca.
  7. Pacjenci z innymi chorobami serca o istotnym znaczeniu klinicznym.
• Utrzymujące się skurczowe ciśnienie krwi > 160 mm Hg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi > 100 mm Hg po leczeniu hipotensyjnym.
• Gorączka i neutropenia wystąpiły w ciągu 1 tygodnia przed podaniem pierwszej dawki 609A.
• Pacjenci, którzy przeszli poważną operację w ciągu 21 dni przed podaniem pierwszej dawki 609A ((z wyłączeniem biopsji diagnostycznych).
• Żywe atenuowane szczepionki podano w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką 609A.
• Pacjenci, którzy w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki 609A byli leczeni jakimikolwiek ziołowymi lub alternatywnymi terapiami lub lekami przygotowanymi z Chin.
• Historia pierwotnego niedoboru odporności, przeszczepu komórek macierzystych lub narządu lub wcześniejszej klinicznej diagnozy gruźlicy.
• Pacjenci z aktywnymi chorobami autoimmunologicznymi lub chorobami autoimmunologicznymi w wywiadzie powinni zostać wykluczeni; obejmują one, ale nie wyłącznie, osobników z chorobą neurologiczną pochodzenia immunologicznego w wywiadzie, stwardnieniem rozsianym, neuropatią autoimmunologiczną (demielinizacyjną), zespołem Guillain-Barre, myasthenia gravis, toczniem rumieniowatym układowym (SLE), chorobami tkanki łącznej, twardziną skóry, chorobą zapalną jelit w tym choroba Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejące zapalenie jelita grubego, zapalenie wątroby, martwica toksyczno-rozpływna naskórka (TEN), zespół Stevensa-Johnsona lub zespół antyfosfolipidowy.
• Pacjenci ze stanem wymagającym leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (>15 mg/dobę prednizonu lub równoważnym) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni przed planowaną pierwszą dawką badanego leku. W przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej dozwolone są steroidy wziewne lub miejscowe oraz steroidy zastępujące nadnercza w dawce ≤ 10 mg na dobę, równoważnej prednizonowi. Dopuszczalne są iniekcje okulistyczne, donosowe i dostawowe sterydów.
• Wszelkie inne poważne schorzenia podstawowe (np. niekontrolowana cukrzyca, czynna niekontrolowana infekcja, czynny wrzód żołądka, niekontrolowane drgawki, incydenty naczyniowo-mózgowe, krwawienie z przewodu pokarmowego, ciężkie objawy przedmiotowe i podmiotowe zaburzeń krzepnięcia), stan psychiczny, psychologiczny, rodzinny lub geograficzny, który w ocenie badacza może wpływać na planowany stopień zaawansowania, leczenie i obserwacja, wpływają na przestrzeganie zaleceń przez pacjenta lub narażają go na wysokie ryzyko powikłań związanych z leczeniem.
• Wszelkie inne warunki, które nie są odpowiednie dla pacjentów, którzy mają być włączeni do tego badania, zgodnie z ustaleniami badacza.