Fase 1, eerste in humane, open-label, dosis-escalatiestudie van 609A in China

Inclusiecriteria:

Proefpersonen moeten aan alle volgende inclusiecriteria voldoen om in aanmerking te komen voor deelname aan dit onderzoek:

• In staat om het Informed Consent Form (ICF) te begrijpen en te ondertekenen.
• Geen limiet geslacht.
• Leeftijdscategorie: van 18 jaar tot 70 jaar.
• Proefpersonen met een histologisch of cytologisch bevestigde lokaal gevorderde of metastatische tumor moeten gefaald hebben in de standaardbehandeling (ziekteprogressie of intolerantie) of het ontbreken van een standaardbehandeling. Als er een driver-genvariant is, moeten de proefpersonen de standaardbehandeling voor het driver-gen niet hebben doorstaan ​​en is er geen andere standaardbehandeling.
• Patiënten die eerder zijn behandeld voor hersenmetastasen, moeten asymptomatisch of radiografisch/klinisch stabiel zijn en geen steroïdetherapie voor hersenmetastasen nodig hebben om binnen 4 weken voorafgaand aan inschrijving in dit onderzoek te worden opgenomen.
• Volgens RECIST1.1 moeten patiënten ten minste één meetbare laesie hebben (target of non-target).
• ECOG scoort 0,1 of 2.
• Levensverwachting ≥3 maanden

• Moet een adequate orgaanfunctie hebben, voorafgaand aan de start van 609A, inclusief het volgende:

  1. Beenmergreserve: absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,0 ×109/l; aantal bloedplaatjes≥ 100 × 109/L; hemoglobine ≥ 9 g/dl of ≥ 5,6 mmol/l;
  2. Lever: totaal bilirubine ≤ 1,5 keer de bovengrens van normaal (ULN), aspartaattransaminase (AST) en/of alanineaminotransferase (ALAT) ≤ 3 × ULN (≤5 × ULN indien met leveraandoening)
  3. Nier: serumcreatinine ≤1,5 ​​keer de ULN of geschatte creatinineklaring ≥50 ml/min (formule van Cockroft en Gault).
  4. Stollingstests INR≤ 2 (uitzondering: INR 2 tot ≤ 3 is acceptabel voor proefpersonen die warfarine-antistolling gebruiken), geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤ 1,5 × ULN
• Vrouwelijke patiënten met vruchtbaarheid of mannelijke patiënten van wie de partner vruchtbaarheid heeft, moeten vanaf de screeningperiode tot vijf halfwaardetijden na de laatste behandeling een of meer anticonceptiemethoden gebruiken. Deze maatregelen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, orale of implanteerbare injecties van hormonale anticonceptiva; intra-uteriene anticonceptie-ring of plaatsing van een intra-uterien systeem (IUS) hormoonafgevend spiraaltje; of gebruik van barrièremethoden zoals condooms of septum en zaaddodende producten. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve zwangerschapstest hebben ≤ 72 uur voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Postmenopauzale vrouwen moeten ten minste 12 maanden amenorroïsch zijn om als niet-vruchtbaar te worden beschouwd.

Uitsluitingscriteria:

Onderwerpen die aan een van de volgende criteria voldoen, worden niet ingeschreven:

• Geschiedenis van levensbedreigende overgevoeligheid of waarvan bekend is dat deze allergisch is voor eiwitgeneesmiddelen of recombinante eiwitten of hulpstoffen in de formulering van 609A-geneesmiddelen.
• Proefpersonen die ernstige allergische reacties hadden ervaren na toediening van andere monoklonale antilichamen
• Zwangere of zogende vrouwtjes

• Met betrekking tot eerdere antitumortherapie:

  1. Proefpersonen die goedgekeurde of onderzoeksgeneesmiddelen tegen kanker hebben gekregen, waaronder chemotherapie, hormonale therapie (uitzonderingen: hormoonvervangende therapie, testosteron of orale anticonceptiva), biologische therapie, zijn gestopt met de behandeling gedurende minder dan 3 weken of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van welke langer is , vóór de eerste dosis van 609A.
  2. Proefpersonen die minder dan 3 weken voor de eerste dosis 609A zijn gestopt met systemische bestralingstherapie, of met lokale radiotherapie of bestralingstherapie voor botmetastasen minder dan 2 weken voor de eerste dosis 609A. Therapeutische radiofarmaca werden binnen 8 weken vóór de eerste dosis 609A ingenomen.
  3. Proefpersonen die eerdere immunotherapieën hebben gekregen gericht op T-celstimulatie zoals (bijv. anti-PD-1, anti-PD-L1 of anti-CTLA-4), zijn gestopt met de behandeling minder dan 3 maanden voor de eerste dosis van 609A.
  4. Het ADA-antilichaam van anti-PD-1-medicijn in plasma was positief tijdens screening.
  5. Proefpersonen die immunogonisten hebben gekregen (zoals interleukine-2-gamma-interferon, oncolytisch virus, maretak-extract, enz.) of geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze interfereren met belangrijke orgaanfuncties (bijv. Hypericine), zijn gestopt met de behandeling minder dan 4 weken of 5 halfwaardetijden , welke langer is, vóór de eerste dosis van 609A.
• Proefpersonen met ernstige chronische of actieve infecties die een systemische antimicrobiële, antischimmel- of antivirale behandeling vereisen, waaronder tuberculose.
• HIV-infectie
• Actieve hepatitis B of C. HBV-dragers zonder actieve ziekte (HBV DNA-titer < 1000 cps/ml of 200 IE/ml) of genezen hepatitis C (negatieve HCV RNA-test) mogen worden gerold
• Proefpersonen met een voorgeschiedenis van interstitiële longziekte of niet-overdraagbare longontsteking, of ongecontroleerde longfibrose of acute longziekte. Lokale interstitiële pneumonie als gevolg van radiotherapie werd uitgesloten.
• Acute of chronische ongecontroleerde nierziekte (uitzondering: niercarcinoom, gemetastaseerde nierkanker), pancreatitis of leverziekte (volgens beoordeling door de onderzoeker).
• Alle resterende bijwerkingen > graad 1 van eerdere antitumorbehandeling volgens CTCAE v5. 0, met uitzondering van de resthaaruitval.
• Elke SAE is opgetreden tijdens eerdere behandeling met pd-1 / pd-l1, inclusief maar niet beperkt tot interstitiële pneumonie en myocarditis.
• Proefpersonen die aan immunotherapie gerelateerde bijwerkingen (irAE) graad ≥ 3 ondervonden, of die eerdere anti-PD-1-, anti-PD-L1- of CTL4-behandeling moesten stopzetten vanwege irAE's van welke graad dan ook

• Proefpersonen met een acuut myocardinfarct, onstabiele angina pectoris, beroerte of voorbijgaande ischemische aanval deden zich voor binnen 6 maanden voorafgaand aan opname. Proefpersonen met congestief hartfalen beoordeeld als graad 2 of hoger (inclusief graad 2) door de New York College of Cardiology (NYHA), LVEF <50%. En proefpersonen met de volgende hartaandoeningen:

  1. ECG QTcF> 480 msec tijdens screening.
  2. Rechter bundeltakblok en linker voorste halve takblok of volledig linker bundeltakblok.
  3. Proefpersonen met aangeboren lang-QT-syndroom of een familiegeschiedenis van onverwachte plotselinge hartdood.
  4. Proefpersonen met ventriculaire tachyaritmie of een voorgeschiedenis van tachyaritmie.
  5. Bradycardie met duidelijk klinisch belang (< 50 keer/min).
  6. Onderwerpen die pacemakers gebruiken.
  7. Proefpersonen met een andere hartaandoening met significante klinische betekenis.
• Aanhoudende systolische bloeddruk >160 mm Hg en/of diastolische bloeddruk >100 mm Hg na antihypertensiva.
• Koorts en neutropenie traden op binnen 1 week vóór de eerste dosis 609A.
• Proefpersonen die een grote operatie hebben ondergaan binnen 21 dagen vóór de eerste dosis van 609A ((exclusief diagnostische biopsieën).
• Levende verzwakte vaccins werden binnen 28 dagen vóór de eerste dosis 609A toegediend.
• Patiënten die binnen 7 dagen vóór de eerste dosis van 609A een behandeling hadden ondergaan met kruiden- of alternatieve therapieën of Chinese medicijnen.
• Geschiedenis van primaire immunodeficiëntie, stamcel- of orgaantransplantatie, of eerdere klinische diagnose van tuberculose.
• Onderwerpen met actieve auto-immuunziekten of een voorgeschiedenis van auto-immuunziekten moeten worden uitgesloten; deze omvatten, maar zijn niet beperkt tot, patiënten met een voorgeschiedenis van immuungerelateerde neurologische ziekte, multiple sclerose, auto-immuun (demyeliniserende) neuropathie, syndroom van Guillain-Barre, myasthenia gravis, systemische lupus erythematosus (SLE), bindweefselziekten, sclerodermie, inflammatoire darmziekte waaronder de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa, hepatitis, toxische epidermale necrolyse (TEN), Stevens-Johnson-syndroom of antifosfolipidensyndroom.
• Proefpersonen met een aandoening die een systemische behandeling met ofwel corticosteroïden (>15 mg/dag prednison of equivalent) of andere immunosuppressiva vereisen binnen 14 dagen vóór de geplande eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Geïnhaleerde of topische steroïden en bijniervervangende steroïddoses ≤ 10 mg prednison-equivalent per dag zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte. Oftalmologische, nasale en intra-articulaire injecties met steroïden zijn aanvaardbaar.
• Elke andere ernstige onderliggende medische (bijv. ongecontroleerde diabetes mellitus, actieve ongecontroleerde infectie, actieve maagzweer, ongecontroleerde toevallen, cerebrovasculaire incidenten, gastro-intestinale bloedingen, ernstige tekenen en symptomen van stollingsstoornissen), psychiatrische, psychologische, familiale of geografische aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, kan interfereren met de geplande stadiëring, behandeling en follow-up van invloed zijn op de therapietrouw van de proefpersoon of de proefpersoon een hoog risico op behandelingsgerelateerde complicaties geven.
• Alle andere omstandigheden die niet geschikt zijn voor proefpersonen om deel te nemen aan dit onderzoek, zoals bepaald door de onderzoeker.