Фаза 1, первое открытое исследование с увеличением дозы 609A на людях в Китае

Критерии включения:

Субъекты должны соответствовать всем следующим критериям включения, чтобы иметь право на участие в этом исследовании:

• Способен понимать и готов подписать форму информированного согласия (ICF).
• Пол без ограничений.
• Возрастной диапазон: от 18 лет до 70 лет.
• Субъекты с гистологически или цитологически подтвержденной местно-распространенной стадией или метастатической опухолью должны иметь неэффективное стандартное лечение (прогрессирование заболевания или непереносимость) или отсутствие стандартного лечения. Если есть вариант гена-драйвера, субъекты должны были не пройти стандартное лечение гена-драйвера, и другого стандартного лечения не существует.
• Пациенты, которые ранее лечились от метастазов в головной мозг, должны иметь бессимптомную или радиографическую/клиническую стабильность и не нуждаться в стероидной терапии метастазов в головной мозг, чтобы быть включенными в это исследование в течение 4 недель до включения.
• Согласно RECIST1.1, у пациентов должно быть хотя бы одно измеримое поражение (целевое или нецелевое).
• ECOG оценивает 0,1 или 2 балла.
• Ожидаемая продолжительность жизни ≥3 месяцев

• Должен иметь адекватную функцию органа до начала 609A, включая следующее:

  1. Резерв костного мозга: абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,0 × 109/л; количество тромбоцитов ≥ 100 × 109/л; гемоглобин ≥ 9 г/дл или ≥ 5,6 ммоль/л;
  2. Печень: общий билирубин ≤ 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН), аспартатаминотрансфераза (АСТ) и/или аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 3 × ВГН (≤ 5 × ВГН при поражении печени)
  3. Почки: креатинин сыворотки ≤1,5 ​​раза выше ВГН или расчетный клиренс креатинина ≥50 мл/мин (формула Кокрофта и Голта).
  4. Тесты на коагуляцию МНО ≤ 2 (Исключение: МНО от 2 до ≤ 3 допустимо для субъектов, принимающих антикоагулянты варфарина), активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 × ВГН
• Пациентки женского пола с фертильностью или пациенты мужского пола, чей партнер имеет фертильность, должны использовать один или несколько методов контрацепции для контрацепции с периода скрининга до пяти периодов полувыведения после последнего лечения. Эти меры включают, помимо прочего, пероральные или имплантируемые инъекции гормональных контрацептивов; внутриматочное противозачаточное кольцо или установка внутриматочной системы (ВМС), высвобождающей гормон внутриматочной спирали; или использование барьерных методов, таких как презервативы или перегородки и спермициды. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность ≤ 72 часов до приема первой дозы исследуемого препарата. Женщины в постменопаузе должны иметь аменорею в течение не менее 12 месяцев, чтобы считаться недетородными.

Критерий исключения:

Субъекты, соответствующие любому из следующих критериев, не будут зачислены:

• Опасная для жизни гиперчувствительность в анамнезе или известная аллергия на белковые препараты или рекомбинантные белки или вспомогательные вещества в лекарственной форме 609A.
• Субъекты, у которых наблюдались тяжелые аллергические реакции после введения других моноклональных антител.
• Беременные или кормящие самки

• Относительно предшествующей противоопухолевой терапии:

  1. Субъекты, которые получали какие-либо одобренные или исследуемые противораковые препараты, включая химиотерапию, гормональную терапию (исключения: заместительная гормональная терапия, тестостерон или оральные контрацептивы), биологическую терапию, прекратили лечение менее чем за 3 недели или за 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что дольше. , до первой дозы 609A.
  2. Субъекты, прекратившие системную лучевую терапию менее чем за 3 недели до первой дозы 609A или местную лучевую терапию или лучевую терапию метастазов в кости менее чем за 2 недели до первой дозы 609A. Терапевтические радиофармпрепараты принимались в течение 8 недель до первой дозы 609А.
  3. Субъекты, ранее получавшие иммунотерапию, направленную на стимуляцию Т-клеток, такую ​​как (например, анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-CTLA-4), прекратили лечение менее чем за 3 месяца до первой дозы 609A.
  4. Антитело ADA препарата анти-PD-1 в плазме было положительным во время скрининга.
  5. Субъекты, которые получали иммуноагонисты (такие как интерлейкин-2 гамма-интерферон, онколитический вирус, экстракт омелы и т. д.) или препараты, которые, как известно, нарушают функцию основных органов (например, гиперицин), прекратили лечение менее чем через 4 недели или через 5 периодов полувыведения. , в зависимости от того, что дольше, до первой дозы 609A.
• Субъекты с тяжелыми хроническими или активными инфекциями, требующие системного противомикробного, противогрибкового или противовирусного лечения, включая туберкулез.
• ВИЧ-инфекция
• Активный гепатит B или C. Носители HBV без активного заболевания (титр ДНК HBV < 1000 имп/с/мл или 200 МЕ/мл) или вылеченный гепатит C (отрицательный тест на РНК HCV) могут быть свернуты
• Субъекты с историей интерстициального заболевания легких или неинфекционной пневмонии, или неконтролируемого легочного фиброза, или острого заболевания легких. Местная интерстициальная пневмония вследствие лучевой терапии была исключена.
• Острое или хроническое неконтролируемое заболевание почек (исключение: рак почки, метастатический рак почки), панкреатит или заболевание печени (по оценке исследователя).
• Любые оставшиеся НЯ > степени 1 после предшествующего противоопухолевого лечения в соответствии с CTCAE v5. 0, за исключением остаточной потери волос.
• Любое SAE возникало во время предыдущего лечения pd-1/pd-l1, включая, помимо прочего, интерстициальную пневмонию и миокардит.
• Субъекты, которые испытали связанные с иммунотерапией нежелательные явления (irAE) степени ≥ 3 или которым пришлось прекратить предшествующее лечение анти-PD-1, анти-PD-L1 или CTL4 из-за irAE любой степени

• Субъекты с острым инфарктом миокарда, нестабильной стенокардией, инсультом или транзиторной ишемической атакой произошли в течение 6 месяцев до госпитализации. Субъекты с застойной сердечной недостаточностью, оцененной Нью-Йоркским кардиологическим колледжем (NYHA) как степень 2 или выше (включая степень 2), ФВЛЖ<50%. И субъекты со следующими заболеваниями сердца:

  1. ЭКГ QTcF> 480 мс во время скрининга.
  2. Блокада правой ножки пучка Гиса и левой передней половины ножки или полная блокада левой ножки пучка Гиса.
  3. Субъекты с врожденным синдромом удлиненного интервала QT или внезапная сердечная смерть в семейном анамнезе.
  4. Субъекты с желудочковой тахиаритмией или тахиаритмией в анамнезе.
  5. Брадикардия с очевидным клиническим значением (< 50 раз/мин).
  6. Субъекты, использующие кардиостимуляторы.
  7. Субъекты с другими заболеваниями сердца, имеющими важное клиническое значение.
• Устойчивое систолическое артериальное давление > 160 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление > 100 мм рт. ст. после приема антигипертензивных препаратов.
• Лихорадка и нейтропения возникали в течение 1 недели перед введением первой дозы 609А.
• Субъекты, перенесшие серьезную операцию в течение 21 дня до первой дозы 609A (за исключением диагностической биопсии).
• Живые аттенуированные вакцины вводили в течение 28 дней до первой дозы 609А.
• Пациенты, получавшие лечение любыми травяными или альтернативными методами лечения или китайскими препаратами в течение 7 дней до первой дозы 609A.
• Первичный иммунодефицит в анамнезе, трансплантация стволовых клеток или органов или предшествующий клинический диагноз туберкулеза.
• Субъекты с активными аутоиммунными заболеваниями или аутоиммунными заболеваниями в анамнезе должны быть исключены; они включают, но не ограничиваются субъектами с иммунозависимыми неврологическими заболеваниями в анамнезе, рассеянным склерозом, аутоиммунной (демиелинизирующей) невропатией, синдромом Гийена-Барре, миастенией, системной красной волчанкой (СКВ), заболеваниями соединительной ткани, склеродермией, воспалительными заболеваниями кишечника. включая болезнь Крона и язвенный колит, гепатит, токсический эпидермальный некролиз (ТЭН), синдром Стивенса-Джонсона или антифосфолипидный синдром.
• Субъекты с состоянием, требующим системного лечения либо кортикостероидами (> 15 мг / день преднизолона или эквивалента), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней до запланированной первой дозы исследуемого препарата. При отсутствии активного аутоиммунного заболевания разрешены ингаляционные или местные стероиды, а также дозы стероидов для замены надпочечников ≤ 10 мг в день, эквивалентные преднизолону. Допустимы офтальмологические, назальные и внутрисуставные инъекции стероидов.
• Любое другое серьезное заболевание (например, неконтролируемый сахарный диабет, активная неконтролируемая инфекция, активная язва желудка, неконтролируемые судороги, нарушения мозгового кровообращения, желудочно-кишечное кровотечение, тяжелые признаки и симптомы нарушений свертываемости крови), психические, психологические, семейные или географические состояния, которые, по мнению исследователя, могут мешать запланированная постановка, лечение и последующее наблюдение влияют на соблюдение пациентом режима лечения или подвергают его высокому риску осложнений, связанных с лечением.
• Любые другие условия, не подходящие для включения субъектов в данное исследование, определяемые исследователем.