Phase 1, première étude humaine, ouverte, à dose croissante de 609A en Chine

Critère d'intégration:

Les sujets doivent répondre à tous les critères d'inclusion suivants pour pouvoir participer à cette étude :

• Capable de comprendre et disposé à signer le formulaire de consentement éclairé (ICF).
• Pas de sexe limite.
• Tranche d'âge : de 18 ans à 70 ans.
• - Les sujets atteints d'une tumeur localement avancée ou métastatique confirmée histologiquement ou cytologiquement doivent avoir échoué au traitement standard (progression de la maladie ou intolérance) ou l'absence de traitement standard. S'il existe une variante du gène conducteur, les sujets doivent avoir échoué au traitement standard du gène conducteur et il n'y a pas d'autre traitement standard.
• Les patients qui avaient déjà été traités pour des métastases cérébrales doivent avoir une stabilité asymptomatique ou radiographique/clinique et ne pas avoir besoin de thérapie stéroïdienne des métastases cérébrales pour être inclus dans cette étude dans les 4 semaines précédant l'inscription.
• Selon RECIST1.1, les patients doivent avoir au moins une lésion mesurable (cible ou non cible).
• Score ECOG 0,1 ou 2.
• Espérance de vie ≥3 mois

• Doit avoir une fonction organique adéquate, avant le début de 609A, y compris les éléments suivants :

  1. Réserve de moelle osseuse : nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,0 ×109/L ; numération plaquettaire ≥ 100 × 109/L ; hémoglobine ≥ 9 g/dL ou ≥ 5,6 mmol/L ;
  2. Hépatique : bilirubine totale ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN), aspartate transaminase (AST) et/ou alanine aminotransférase (ALT) ≤ 3 × LSN (≤ 5 × LSN en cas d'atteinte hépatique)
  3. Rénal : créatinine sérique ≤ 1,5 fois la LSN ou clairance de la créatinine estimée ≥ 50 mL/min (formule de Cockroft et Gault).
  4. Tests de coagulation INR≤ 2 (Exception : INR 2 à ≤ 3 est acceptable pour les sujets sous anticoagulation à la warfarine), temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 × LSN
• Une patiente fertile ou un patient masculin dont le partenaire est fertile doit utiliser une ou plusieurs méthodes contraceptives pour la contraception depuis la période de dépistage jusqu'à cinq demi-vies après le dernier traitement. Ces mesures comprennent, mais sans s'y limiter, les injections orales ou implantables de contraceptifs hormonaux ; anneau contraceptif intra-utérin ou mise en place d'un dispositif intra-utérin libérant des hormones du système intra-utérin (SIU); ou l'utilisation de méthodes barrières telles que les préservatifs ou les septums et les produits spermicides. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif ≤ 72 heures avant la première dose du médicament à l'étude. Les femmes ménopausées doivent être en aménorrhée depuis au moins 12 mois pour être considérées comme n'ayant pas le potentiel de procréer.

Critère d'exclusion:

Les sujets qui répondent à l'un des critères suivants ne seront pas inscrits:

• Antécédents d'hypersensibilité potentiellement mortelle ou allergie connue aux médicaments protéiques ou aux protéines recombinantes ou aux excipients dans la formulation du médicament 609A.
• Sujets ayant présenté des réactions allergiques sévères après administration d'autres anticorps monoclonaux
• Femmes enceintes ou allaitantes

• Concernant le traitement anti-tumoral antérieur :

  1. Sujets qui ont reçu des médicaments anticancéreux approuvés ou expérimentaux, y compris la chimiothérapie, l'hormonothérapie (Exceptions : hormonothérapie substitutive, testostérone ou contraceptifs oraux), la thérapie biologique, ont arrêté le traitement pendant moins de 3 semaines ou 5 demi-vies, selon la plus longue , avant la première dose de 609A.
  2. Sujets qui ont arrêté la radiothérapie systémique moins de 3 semaines avant la première dose de 609A, ou la radiothérapie locale ou la radiothérapie pour les métastases osseuses moins de 2 semaines avant la première dose de 609A. Les radiopharmaceutiques thérapeutiques ont été pris dans les 8 semaines précédant la première dose de 609A.
  3. Les sujets qui ont reçu des immunothérapies antérieures ciblant la stimulation des cellules T telles que (par ex. anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-CTLA-4), ont arrêté le traitement moins de 3 mois avant la première dose de 609A.
  4. L'anticorps ADA du médicament anti-PD-1 dans le plasma était positif lors du dépistage.
  5. Les sujets qui ont reçu des immunogones (tels que l'interféron gamma interleukine-2, le virus oncolytique, l'extrait de gui, etc.) ou des médicaments connus pour interférer avec la fonction des principaux organes (par exemple, l'hypéricine), ont arrêté le traitement moins de 4 semaines ou 5 demi-vies , selon la durée la plus longue, avant la première dose de 609A.
• Sujets atteints d'infections chroniques ou actives graves nécessitant un traitement antimicrobien, antifongique ou antiviral systémique, y compris la tuberculose.
• Infection par le VIH
• Hépatite active B ou C. Les porteurs du VHB sans maladie active (titre ADN du VHB < 1 000 cps/mL ou 200 UI/mL) ou guéris de l'hépatite C (test ARN du VHC négatif) peuvent être laminés
• Sujets ayant des antécédents de maladie pulmonaire interstitielle ou de pneumonie non transmissible, ou de fibrose pulmonaire non contrôlée ou de maladie pulmonaire aiguë. La pneumonie interstitielle locale due à la radiothérapie a été exclue.
• Maladie rénale aiguë ou chronique non contrôlée (exception : carcinome rénal, cancer du rein métastatique), pancréatite ou maladie du foie (selon l'évaluation de l'investigateur).
• Tout EI restant > grade 1 d'un traitement antitumoral antérieur selon CTCAE v5. 0, à l'exception de la perte de cheveux résiduelle.
• Tout EIG est survenu au cours d'un traitement pd-1 / pd-l1 précédent, y compris, mais sans s'y limiter, la pneumonie interstitielle et la myocardite.
• Sujets ayant présenté des événements indésirables liés à l'immunothérapie (EIir) de grade ≥ 3, ou qui ont dû interrompre un traitement anti-PD-1, anti-PD-L1 ou CTL4 antérieur en raison d'EI de tout grade

• Les sujets atteints d'infarctus aigu du myocarde, d'angine de poitrine instable, d'accident vasculaire cérébral ou d'accident ischémique transitoire sont survenus dans les 6 mois précédant l'admission. Sujets atteints d'insuffisance cardiaque congestive classés au grade 2 ou supérieur (y compris le grade 2) par le New York College of Cardiology (NYHA), LVEF <50 %. Et sujets atteints des maladies cardiaques suivantes :

  1. ECG QTcF> 480 msec lors du dépistage.
  2. Bloc de branche droit et demi-bloc de branche antérieur gauche ou bloc de branche gauche complet.
  3. Sujets atteints du syndrome du QT long congénital ou ayant des antécédents familiaux de mort cardiaque subite inattendue.
  4. Sujets atteints de tachyarythmie ventriculaire ou ayant des antécédents de tachyarythmie.
  5. Bradycardie avec une signification clinique évidente (< 50 fois/min).
  6. Sujets utilisant des stimulateurs cardiaques.
  7. Sujets atteints d'autres maladies cardiaques ayant une signification clinique significative.
• Pression artérielle systolique soutenue > 160 mm Hg et/ou pression artérielle diastolique > 100 mm Hg après traitement antihypertenseur.
• La fièvre et la neutropénie sont survenues dans la semaine précédant la première dose de 609A.
• Sujets ayant subi une intervention chirurgicale majeure dans les 21 jours précédant la première dose de 609A ((à l'exclusion des biopsies diagnostiques).
• Les vaccins vivants atténués ont été administrés dans les 28 jours précédant la première dose de 609A.
• Patients ayant reçu un traitement avec des plantes médicinales ou des thérapies alternatives ou des médicaments chinois préparés dans les 7 jours précédant la première dose de 609A.
• Antécédents d'immunodéficience primaire, de greffe de cellules souches ou d'organes, ou diagnostic clinique antérieur de maladie tuberculeuse.
• Les sujets atteints de maladies auto-immunes actives ou ayant des antécédents de maladies auto-immunes doivent être exclus ; ceux-ci incluent, mais sans s'y limiter, les sujets ayant des antécédents de maladie neurologique liée au système immunitaire, de sclérose en plaques, de neuropathie auto-immune (démyélinisante), de syndrome de Guillain-Barré, de myasthénie grave, de lupus érythémateux disséminé (LES), de maladies du tissu conjonctif, de sclérodermie, de maladie inflammatoire de l'intestin y compris la maladie de Crohn et la colite ulcéreuse, l'hépatite, la nécrolyse épidermique toxique (NET), le syndrome de Stevens-Johnson ou le syndrome des antiphospholipides.
• Sujets souffrant d'une affection nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 15 mg/jour de prednisone ou équivalent) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la première dose prévue du médicament à l'étude. Les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de stéroïdes de remplacement surrénalien ≤ 10 mg d'équivalent prednisone par jour sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active. Les injections ophtalmologiques, nasales et intra-articulaires de stéroïdes sont acceptables.
• Tout autre problème médical sous-jacent grave (par ex. diabète sucré non contrôlé, infection active non contrôlée, ulcère gastrique actif, convulsions non contrôlées, incidents vasculaires cérébraux, saignements gastro-intestinaux, signes et symptômes graves de troubles de la coagulation), affection psychiatrique, psychologique, familiale ou géographique qui, de l'avis de l'investigateur, peut interférer avec la stadification, le traitement et le suivi prévus, affectent l'observance du sujet ou exposent le sujet à un risque élevé de complications liées au traitement.
• Toute autre condition ne convenant pas aux sujets à inscrire dans cette étude, telle que déterminée par l'investigateur.