Fase 1, først i menneskelig, åpen etikett, dose-eskaleringsstudie av 609A i Kina

Inklusjonskriterier:

Forsøkspersoner må oppfylle alle følgende inklusjonskriterier for å være kvalifisert for deltakelse i denne studien:

• Kunne forstå og villig til å signere Informed Consent Form (ICF).
• Ingen grense for kjønn.
• Aldersspenning: fra 18 år til 70 år.
• Pasienter med histologisk eller cytologisk bekreftet lokalt avansert stadium eller metastatisk tumor må ha mislykket standardbehandling (sykdomsprogresjon eller intoleranse) eller mangel på standardbehandling. Dersom det er en drivergenvariant, må forsøkspersonene ha sviktet standardbehandlingen for drivergenet, og det finnes ingen annen standardbehandling.
• Pasienter som tidligere har blitt behandlet for hjernemetastaser, må ha asymptomatisk eller radiografisk/klinisk stabilitet og ikke behov for steroidbehandling av hjernemetastaser for å bli registrert i denne studien innen 4 uker før registrering.
• I følge RECIST1.1 skal pasienter ha minst én målbar lesjon (mål eller ikke-mål).
• ECOG scorer 0,1 eller 2.
• Forventet levealder ≥3 måneder

• Må ha tilstrekkelig organfunksjon før start av 609A, inkludert følgende:

  1. Benmargsreserve: absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,0 × 109/L; blodplateantall ≥ 100 × 109/L; hemoglobin ≥ 9 g/dL eller ≥ 5,6 mmol/L;
  2. Lever: total bilirubin ≤ 1,5 ganger øvre normalgrense (ULN), aspartattransaminase (AST) og/eller alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3 × ULN (≤5 × ULN hvis med leverinvolvering)
  3. Nyre: serumkreatinin ≤1,5 ​​ganger ULN eller estimert kreatininclearance ≥50mL/min (Cockroft og Gault-formel).
  4. Koagulasjonstester INR≤ 2 (Unntak: INR 2 til ≤ 3 er akseptabelt for forsøkspersoner på Warfarin-antikoagulasjon), aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 × ULN
• Kvinnelige pasienter med fertilitet eller mannlige pasienter hvis partner har fertilitet bør bruke en eller flere prevensjonsmetoder for prevensjon fra screeningsperioden til fem halveringstider etter siste behandling. Disse tiltakene inkluderer, men er ikke begrenset til, orale eller implanterbare injeksjoner av hormonelle prevensjonsmidler; intrauterin prevensjonsring eller plassering av intrauterin system (IUS) hormonfrigjørende intrauterin enhet; eller bruk av barrieremetoder som kondomer eller septum og sæddrepende produkter. Kvinner i fertil alder må ha en negativ graviditetstest ≤ 72 timer før første dose av studiemedikamentet. Postmenopausale kvinner må ha vært amenoréiske i minst 12 måneder for å bli vurdert som ikke-fertile.

Ekskluderingskriterier:

Emner som oppfyller noen av følgende kriterier vil ikke bli påmeldt:

• Anamnese med livstruende overfølsomhet eller kjent for å være allergisk mot proteinmedisiner eller rekombinante proteiner eller hjelpestoffer i 609A legemiddelformulering.
• Personer som hadde opplevd alvorlige allergiske reaksjoner etter administrering av andre monoklonale antistoffer
• Gravide eller ammende kvinner

• Angående tidligere antitumorbehandling:

  1. Pasienter som har mottatt kreftmedisiner godkjent eller undersøkende, inkludert kjemoterapi, hormonbehandling (unntak: hormonbehandling, testosteron eller p-piller), biologisk terapi, har stoppet behandlingen i mindre enn 3 uker eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er lengst , før første dose av 609A.
  2. Personer som har stoppet systemisk strålebehandling mindre enn 3 uker før første dose av 609A, eller lokal strålebehandling for benmetastaser mindre enn 2 uker før første dose av 609A. Terapeutiske radiofarmaka ble tatt innen 8 uker før første dose av 609A.
  3. Personer som har mottatt tidligere immunterapier rettet mot T-cellestimulering som (f. anti-PD-1, anti-PD-L1 eller anti-CTLA-4), har stoppet behandlingen mindre enn 3 måneder før første dose av 609A.
  4. ADA-antistoffet av anti-PD-1-legemiddel i plasma var positivt under screening.
  5. Pasienter som har fått immunogonister (som interleukin-2 gamma-interferon, onkolytisk virus, mistelteinekstrakt, etc.) eller legemidler som er kjent for å forstyrre hovedorganfunksjonen (f.eks. hypericin), har stoppet behandlingen mindre enn 4 uker eller 5 halveringstider , avhengig av hva som er lengst, før første dose av 609A.
• Personer med alvorlige kroniske eller aktive infeksjoner som krever systemisk antimikrobiell, antifungal eller antiviral behandling, inkludert tuberkulose.
• HIV-infeksjon
• Aktiv hepatitt B eller C. HBV-bærere uten aktiv sykdom (HBV DNA-titer < 1000 cps/mL eller 200 IE/mL) eller kurert hepatitt C (negativ HCV RNA-test) kan bli rullet
• Personer med historie med interstitiell lungesykdom eller ikke-smittsom lungebetennelse, eller ukontrollert lungefibrose eller akutt lungesykdom. Lokal interstitiell pneumoni på grunn av strålebehandling ble ekskludert.
• Akutt eller kronisk ukontrollert nyresykdom( Unntak: nyrekarsinom, metastatisk nyrekreft), pankreatitt eller leversykdom (per etterforskers vurdering).
• Eventuelle gjenværende AE ​​> grad 1 fra tidligere antitumorbehandling i henhold til CTCAE v5. 0, med unntak av gjenværende hårtap.
• Enhver SAE oppsto under tidligere pd-1 / pd-l1-behandling, inkludert, men ikke begrenset til, interstitiell pneumoni og myokarditt.
• Forsøkspersoner som opplevde immunterapirelaterte bivirkninger (irAE) grad ≥ 3, eller som måtte avbryte tidligere anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller CTL4-behandling på grunn av irAE av en hvilken som helst grad

• Pasienter med akutt hjerteinfarkt, ustabil angina pectoris, hjerneslag eller forbigående iskemisk angrep forekom innen 6 måneder før innleggelse. Personer med kongestiv hjertesvikt vurdert som grad 2 eller høyere (inkludert grad 2) av New York College of Cardiology (NYHA), LVEF<50%.Og fag med følgende hjertesykdommer:

  1. EKG QTcF> 480 msek under screening.
  2. Høyre grenblokk og venstre fremre halvgrenblokk eller komplett venstre grenblokk.
  3. Personer med medfødt lang QT-syndrom eller en familiehistorie med uventet plutselig hjertedød.
  4. Personer med ventrikulær takyarytmi eller historie med takyarytmi.
  5. Bradykardi med åpenbar klinisk betydning (< 50 ganger/min).
  6. Forsøkspersoner som bruker pacemakere.
  7. Personer med annen hjertesykdom med betydelig klinisk betydning.
• Vedvarende systolisk blodtrykk >160 mm Hg og/eller diastolisk blodtrykk >100 mm Hg etter antihypertensiv medisin.
• Feber og nøytropeni oppstod innen 1 uke før den første dosen av 609A.
• Personer som har gjennomgått større operasjoner innen 21 dager før første dose av 609A ((unntatt diagnostiske biopsier).
• Levende svekkede vaksiner ble administrert innen 28 dager før den første dosen av 609A.
• Pasienter som hadde mottatt behandling med urte- eller alternativbehandlinger eller kinesisk tilberedt medisin innen 7 dager før den første dosen av 609A.
• Anamnese med primær immunsvikt, stamcelle- eller organtransplantasjon, eller tidligere klinisk diagnose av tuberkulose.
• Personer med aktive autoimmune sykdommer eller historie med autoimmune sykdommer bør ekskluderes; disse inkluderer, men er ikke begrenset til, personer med en historie med immunrelatert nevrologisk sykdom, multippel sklerose, autoimmun (demyeliniserende) nevropati, Guillain-Barre syndrom, myasthenia gravis, systemisk lupus erythematosus (SLE), bindevevssykdommer, sklerodermi, inflammatorisk tarmsykdom inkludert Crohns sykdom og ulcerøs kolitt, hepatitt, toksisk epidermal nekrolyse (TEN), Stevens-Johnsons syndrom eller antifosfolipidsyndrom.
• Pasienter med tilstand som krever systemisk behandling med enten kortikosteroider (>15 mg/dag prednison eller tilsvarende) eller andre immunsuppressive medisiner innen 14 dager før den planlagte første dosen av studiemedikamentet. Inhalerte eller topikale steroider og binyrerstatningssteroiddoser ≤ 10 mg daglig prednisonekvivalent er tillatt i fravær av aktiv autoimmun sykdom. Oftalmologiske, nasale og intraartikulære injeksjoner av steroider er akseptable.
• Enhver annen alvorlig underliggende medisinsk (f.eks. ukontrollert diabetes mellitus, aktiv ukontrollert infeksjon, aktivt magesår, ukontrollerte anfall, cerebrovaskulære hendelser, gastrointestinal blødning, alvorlige tegn og symptomer på koagulasjonsforstyrrelser), psykiatrisk, psykologisk, familiær eller geografisk tilstand som, etter etterforskerens vurdering, kan forstyrre den planlagte iscenesettelsen, behandlingen og oppfølgingen, påvirker pasientens etterlevelse eller setter pasienten i høy risiko for behandlingsrelaterte komplikasjoner.
• Eventuelle andre forhold som ikke er egnet for forsøkspersoner som skal meldes inn i denne studien, som bestemt av etterforskeren.