1. fázis, első humán, nyílt címkés, dózis-eszkalációs vizsgálat a 609A-ról Kínában

Bevételi kritériumok:

Az alanyoknak meg kell felelniük az összes alábbi felvételi kritériumnak ahhoz, hogy részt vehessenek ebben a vizsgálatban:

• Képes megérteni és aláírni az informált beleegyező nyilatkozatot (ICF).
• Nincs korlátozás a nemre.
• Korhatár: 18 évtől 70 évig.
• A szövettani vagy citológiailag igazolt, lokálisan előrehaladott stádiumú vagy metasztatikus daganatban szenvedő alanyok esetében a standard kezelés sikertelennek kell lennie (a betegség progressziója vagy intolerancia), vagy a szokásos kezelés hiánya. Ha létezik vezető génváltozat, akkor az alanyok nem értek el a vezető gén szokásos kezelését, és nincs más standard kezelés.
• Azokat a betegeket, akiket korábban agyi áttétekkel kezeltek, tünetmentesnek vagy radiográfiás/klinikai stabilitással kell rendelkezniük, és nem szükséges az agyi áttétek szteroidos terápiája ahhoz, hogy a felvételt megelőző 4 héten belül bekerüljenek ebbe a vizsgálatba.
• A RECIST1.1 szerint a betegeknek legalább egy mérhető lézióval kell rendelkezniük (cél vagy nem cél).
• Az ECOG pontszám 0, 1 vagy 2.
• Várható élettartam ≥3 hónap

• Megfelelő szervfunkcióval kell rendelkeznie a 609A megkezdése előtt, beleértve a következőket:

  1. Csontvelő tartalék: abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,0 × 109/L; vérlemezkeszám ≥ 100 × 109/L; hemoglobin ≥ 9 g/dl vagy ≥ 5,6 mmol/L;
  2. Máj: összbilirubin ≤ a normál felső határának 1,5-szerese (ULN), aszpartát-transzamináz (AST) és/vagy alanin-aminotranszferáz (ALT) ≤ 3 × ULN (≤5 × ULN, ha májkárosodással jár)
  3. Vese: szérum kreatinin ≤ 1,5-szerese a ULN-nek vagy becsült kreatinin-clearance ≥50 ml/perc (Cockroft és Gault képlet).
  4. Alvadási tesztek INR≤ 2 (Kivétel: INR 2 és ≤ 3 között elfogadható warfarin antikoaguláns kezelés alatt álló alanyoknál), aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) ≤ 1,5 × ULN
• Termékenységgel küzdő nőbetegnek vagy férfibetegnek, akinek partnere termékeny, egy vagy több fogamzásgátló módszert kell alkalmaznia a fogamzásgátlásra a szűrési időszaktól az utolsó kezelést követő öt felezési időig. Ezek az intézkedések magukban foglalják, de nem kizárólagosan, a hormonális fogamzásgátlók orális vagy beültethető injekcióit; méhen belüli fogamzásgátló gyűrű vagy intrauterin rendszer (IUS) hormonfelszabadító méhen belüli eszköz elhelyezése; vagy gát módszerek, például óvszer vagy septum és spermicid termékek használata. A fogamzóképes nőknek negatív terhességi tesztet kell mutatniuk ≤ 72 órával a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt. A posztmenopauzás nőknek legalább 12 hónapja amenorrhoeásnak kell lenniük ahhoz, hogy nem fogamzóképesnek minősüljenek.

Kizárási kritériumok:

Azok a tantárgyak, akik megfelelnek az alábbi kritériumok bármelyikének, nem vehetők fel:

• Életveszélyes túlérzékenység a kórtörténetben, vagy ismert, hogy allergiás a 609A gyógyszerkészítményben lévő fehérje gyógyszerekre vagy rekombináns fehérjékre vagy segédanyagokra.
• Olyan alanyok, akik súlyos allergiás reakciókat tapasztaltak más monoklonális antitestek beadása után
• Terhes vagy szoptató nőstények

• A korábbi daganatellenes kezeléssel kapcsolatban:

  1. Azok az alanyok, akik bármilyen jóváhagyott vagy vizsgált rákellenes gyógyszert kaptak, beleértve a kemoterápiát, a hormonterápiát (Kivételek: hormonpótló terápia, tesztoszteron vagy orális fogamzásgátlók), biológiai terápia, a kezelést 3 hétnél vagy 5 felezési időnél rövidebb időre abbahagyták, attól függően, hogy melyik a hosszabb. , a 609A első adagja előtt.
  2. Azok az alanyok, akik a szisztémás sugárkezelést kevesebb mint 3 héttel a 609A első adagja előtt, vagy a csontmetasztázisok helyi sugárkezelését vagy sugárkezelését kevesebb mint 2 héttel a 609A első adagja előtt abbahagyták. A terápiás radiofarmakonokat a 609A első adagja előtt 8 héten belül vettük be.
  3. Azok az alanyok, akik korábban T-sejt-stimulációt célzó immunterápiát kaptak, mint például (pl. anti-PD-1, anti-PD-L1 vagy anti-CTLA-4), a kezelést kevesebb mint 3 hónappal a 609A első adagja előtt abbahagyták.
  4. Az anti-PD-1 gyógyszer ADA antitestje a plazmában pozitív volt a szűrés során.
  5. Azok az alanyok, akik immungonistákat (például interleukin-2 gamma-interferont, onkolitikus vírust, fagyöngy kivonatot stb.) vagy olyan gyógyszereket kaptak, amelyekről ismert, hogy befolyásolják a fő szervi működést (pl. hipericin), a kezelést 4 hétnél vagy 5 felezési időnél rövidebb idő alatt hagyták abba a kezelésbe. , amelyik hosszabb, a 609A első adagja előtt.
• Súlyos krónikus vagy aktív fertőzésben szenvedő alanyok, amelyek szisztémás antimikrobiális, gombaellenes vagy vírusellenes kezelést igényelnek, beleértve a tuberkulózist is.
• HIV fertőzés
• Aktív hepatitis B vagy C. Aktív betegség (HBV DNS-titer < 1000 cps/ml vagy 200 NE/ml) vagy gyógyított hepatitis C (negatív HCV RNS-teszt) nélküli HBV-hordozók gördülhetnek
• Olyan alanyok, akiknek a kórtörténetében intersticiális tüdőbetegség vagy nem fertőző tüdőgyulladás, kontrollálatlan tüdőfibrózis vagy akut tüdőbetegség szerepel. A sugárterápia következtében kialakuló helyi intersticiális tüdőgyulladást kizárták.
• Akut vagy krónikus, kontrollálatlan vesebetegség (kivétel: vesekarcinóma, áttétes veserák), hasnyálmirigy-gyulladás vagy májbetegség (a vizsgáló értékelése szerint).
• Bármely fennmaradó AE > 1. fokozat a korábbi daganatellenes kezelésből a CTCAE v5 szerint. 0, a maradék hajhullás kivételével.
• Bármilyen SAE előfordult a korábbi pd-1 / pd-l1 kezelés során, beleértve, de nem kizárólagosan az intersticiális tüdőgyulladást és a szívizomgyulladást.
• Azok az alanyok, akiknél az immunterápiával kapcsolatos nemkívánatos események (irAE) fokozata ≥ 3, vagy akiknek meg kellett szakítaniuk a korábbi anti-PD-1, anti-PD-L1 vagy CTL4 kezelést bármilyen fokú irAE miatt

• Akut szívinfarktusban, instabil anginában, stroke-ban vagy átmeneti ischaemiás rohamban szenvedő alanyok a felvételt megelőző 6 hónapon belül fordultak elő. Pangásos szívelégtelenségben szenvedő alanyok, akiket a New York-i Kardiológiai Főiskola (NYHA) 2-es vagy magasabb fokozatúnak minősített (beleértve a 2-es fokozatot is), LVEF<50%. És a következő szívbetegségekkel küzdő alanyok:

  1. EKG QTcF> 480 msec a szűrés során.
  2. A jobb oldali köteg ágblokkja és a bal elülső félági blokk vagy a teljes bal oldali köteg ágblokk.
  3. Veleszületett hosszú QT-szindrómában szenvedő alanyok, vagy a családban előfordult váratlan, hirtelen szívhalál.
  4. Kamrai tachyarrhythmiában szenvedő alanyok vagy a kórelőzményben szereplő tachyarrhythmia.
  5. Bradycardia nyilvánvaló klinikai jelentőséggel (<50 alkalom/perc).
  6. Pacemakert használó alanyok.
  7. Egyéb, jelentős klinikai jelentőségű szívbetegségben szenvedő alanyok.
• Tartós szisztolés vérnyomás >160 Hgmm és/vagy diasztolés vérnyomás >100 Hgmm vérnyomáscsökkentő gyógyszeres kezelés után.
• A 609A első adagja előtt 1 héttel láz és neutropenia jelentkezett.
• Azok az alanyok, akiken a 609A első adagja előtt 21 napon belül nagy műtéten estek át (kivéve a diagnosztikai biopsziát).
• Az élő attenuált vakcinákat a 609A első adagja előtt 28 napon belül adták be.
• Azok a betegek, akik gyógynövényes vagy alternatív terápiás kezelésben részesültek, vagy kínai gyógyszert készítettek a 609A első adagja előtt 7 napon belül.
• Primer immunhiányos állapot, őssejt- vagy szervátültetés, vagy tuberkulózis betegség korábbi klinikai diagnózisa.
• Ki kell zárni az aktív autoimmun betegségben szenvedő alanyokat, vagy az anamnézisben szereplő autoimmun betegségeket; ezek közé tartoznak többek között az olyan személyek, akiknek kórtörténetében immunrendszeri eredetű neurológiai betegség, szklerózis multiplex, autoimmun (demyelinizáló) neuropátia, Guillain-Barre-szindróma, myasthenia gravis, szisztémás lupus erythematosus (SLE), kötőszöveti betegségek, szkleroderma, gyulladásos bélbetegség szerepel. beleértve a Crohn-betegséget és a fekélyes vastagbélgyulladást, a hepatitist, a toxikus epidermális nekrolízist (TEN), a Stevens-Johnson-szindrómát vagy az antifoszfolipid szindrómát.
• Azok az alanyok, akiknél a vizsgálati gyógyszer tervezett első adagja előtt 14 napon belül szisztémás kezelést igényelnek kortikoszteroidok (>15 mg/nap prednizon vagy azzal egyenértékű) vagy más immunszuppresszív gyógyszer. Aktív autoimmun betegség hiányában ≤ 10 mg napi prednizon ekvivalens inhalációs vagy helyi szteroidok és mellékvese-pótló szteroidok megengedettek. Szemészeti, nazális és intraartikuláris szteroid injekciók elfogadhatók.
• Bármilyen más súlyos alapbetegség (pl. kontrollálatlan diabetes mellitus, aktív, kontrollálatlan fertőzés, aktív gyomorfekély, kontrollálatlan görcsrohamok, cerebrovaszkuláris események, gyomor-bélrendszeri vérzés, véralvadási zavarok súlyos jelei és tünetei), pszichiátriai, pszichológiai, családi vagy földrajzi állapot, amely a vizsgáló megítélése szerint befolyásolhatja a tervezett stádiumbeosztás, kezelés és nyomon követés befolyásolja az alany együttműködését, vagy nagy kockázatot jelent a kezeléssel összefüggő szövődmények szempontjából.
• Bármilyen egyéb olyan körülmény, amely nem alkalmas a vizsgálatba bevonandó alanyok számára, a vizsgáló meghatározása szerint.