Fase 1, Primeiro em Humano, Open-Label, Estudo de Escalonamento de Dose de 609A na China

Critério de inclusão:

Os indivíduos devem atender a todos os seguintes critérios de inclusão para serem elegíveis para participação neste estudo:

• Capaz de entender e disposto a assinar o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE).
• Sem limite de gênero.
• Faixa etária: de 18 anos a 70 anos.
• Indivíduos com tumor metastático ou estágio avançado localmente confirmado histologicamente ou citologicamente devem ter falhado no tratamento padrão (progressão da doença ou intolerância) ou falta de tratamento padrão. Se houver uma variante do gene condutor, os indivíduos devem ter falhado no tratamento padrão para o gene condutor e não há outro tratamento padrão.
• Os pacientes que foram previamente tratados para metástases cerebrais devem ter estabilidade radiográfica/clínica assintomática e não precisam de terapia com esteroides de metástases cerebrais para serem incluídos neste estudo dentro de 4 semanas antes da inscrição.
• De acordo com o RECIST1.1, os pacientes devem ter pelo menos uma lesão mensurável (alvo ou não-alvo).
• ECOG pontua 0,1 ou 2.
• Expectativa de vida ≥3 meses

• Deve ter função de órgão adequada, antes do início do 609A, incluindo o seguinte:

  1. Reserva de medula óssea: contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,0 ×109/L; contagem de plaquetas ≥ 100 × 109/L; hemoglobina ≥ 9 g/dL ou ≥ 5,6 mmol/L;
  2. Hepático: bilirrubina total ≤ 1,5 vezes o limite superior do normal (LSN), aspartato transaminase (AST) e/ou alanina aminotransferase (ALT) ≤ 3 × LSN (≤5 × LSN se com envolvimento hepático)
  3. Renal: creatinina sérica ≤1,5 ​​vezes o LSN ou depuração de creatinina estimada ≥50mL/min (fórmula de Cockroft e Gault).
  4. Testes de coagulação INR≤ 2 (Exceção: INR 2 a ≤ 3 é aceitável para indivíduos em anticoagulação com varfarina), tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤ 1,5 × LSN
• Paciente do sexo feminino com fertilidade ou paciente do sexo masculino cujo parceiro é fértil deve usar um ou mais métodos contraceptivos para contracepção desde o período de triagem até cinco meias-vidas após o último tratamento. Essas medidas incluem, mas não estão limitadas a, injeções orais ou implantáveis ​​de contraceptivos hormonais; anel anticoncepcional intrauterino ou colocação de dispositivo intrauterino liberador de hormônio do sistema intrauterino (SIU); ou uso de métodos de barreira, como preservativos ou septo e produtos espermicidas. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo ≤ 72 horas antes da primeira dose do medicamento do estudo. Mulheres pós-menopáusicas devem ter estado amenorréicas por pelo menos 12 meses para serem consideradas como não tendo potencial para engravidar.

Critério de exclusão:

Não serão matriculados os indivíduos que atenderem a qualquer um dos seguintes critérios:

• Histórico de hipersensibilidade com risco de vida ou conhecido por ser alérgico a drogas proteicas ou proteínas recombinantes ou excipientes na formulação de drogas 609A.
• Indivíduos que tiveram reações alérgicas graves após a administração de outros anticorpos monoclonais
• Mulheres grávidas ou amamentando

• Em relação à terapia antitumoral anterior:

  1. Indivíduos que receberam qualquer medicamento anticancerígeno aprovado ou experimental, incluindo quimioterapia, terapia hormonal (exceções: terapia de reposição hormonal, testosterona ou contraceptivos orais), terapia biológica, interromperam o tratamento por menos de 3 semanas ou 5 meias-vidas, o que for mais longo , antes da primeira dose de 609A.
  2. Indivíduos que interromperam a radioterapia sistêmica menos de 3 semanas antes da primeira dose de 609A, ou radioterapia local ou radioterapia para metástases ósseas menos de 2 semanas antes da primeira dose de 609A. Os radiofármacos terapêuticos foram administrados 8 semanas antes da primeira dose de 609A.
  3. Indivíduos que receberam imunoterapias anteriores direcionadas à estimulação de células T, como (por exemplo, anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-CTLA-4), interromperam o tratamento menos de 3 meses antes da primeira dose de 609A.
  4. O anticorpo ADA da droga anti-PD-1 no plasma foi positivo durante a triagem.
  5. Indivíduos que receberam imunogonistas (como interferon gama interleucina-2, vírus oncolítico, extrato de visco, etc.) , o que for mais longo, antes da primeira dose de 609A.
• Indivíduos com infecções crônicas ou ativas graves que requerem tratamento antimicrobiano, antifúngico ou antiviral sistêmico, incluindo tuberculose.
• infecção pelo HIV
• Hepatite B ou C ativa. Portadores de HBV sem doença ativa (título de DNA de HBV < 1000 cps/mL ou 200 UI/mL) ou Hepatite C curada (teste de RNA de HCV negativo) podem ser testados
• Indivíduos com histórico de doença pulmonar intersticial ou pneumonia não transmissível, ou fibrose pulmonar descontrolada ou doença pulmonar aguda. Pneumonia intersticial local decorrente de radioterapia foi excluída.
• Doença renal aguda ou crônica não controlada (exceção: carcinoma renal, câncer renal metastático), pancreatite ou doença hepática (por avaliação do investigador).
• Quaisquer EAs restantes > grau 1 do tratamento antitumoral anterior de acordo com CTCAE v5. 0, com exceção da perda de cabelo residual.
• Qualquer EAG ocorreu durante o tratamento anterior com pd-1/pd-l1, incluindo, entre outros, pneumonia intersticial e miocardite.
• Indivíduos que apresentaram eventos adversos relacionados à imunoterapia (irAE) grau ≥ 3 ou que tiveram que descontinuar o tratamento anterior anti-PD-1, anti-PD-L1 ou CTL4 devido a irAEs de qualquer grau

• Indivíduos com infarto agudo do miocárdio, angina pectoris instável, acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório ocorreram dentro de 6 meses antes da admissão. Indivíduos com insuficiência cardíaca congestiva classificada como grau 2 ou superior (incluindo grau 2) pela faculdade de cardiologia de Nova York (NYHA), FEVE <50%. E indivíduos com as seguintes doenças cardíacas:

  1. ECG QTcF> 480 ms durante a triagem.
  2. Bloqueio de ramo direito e bloqueio de ramo anterior esquerdo ou bloqueio completo de ramo esquerdo.
  3. Indivíduos com síndrome do QT longo congênito ou história familiar de morte súbita cardíaca inesperada.
  4. Indivíduos com taquiarritmia ventricular ou história de taquiarritmia.
  5. Bradicardia com significado clínico óbvio (< 50 vezes/min).
  6. Indivíduos que usam marca-passos.
  7. Indivíduos com outras doenças cardíacas com significado clínico significativo.
• Pressão arterial sistólica sustentada > 160 mm Hg e/ou pressão arterial diastólica > 100 mm Hg após medicação anti-hipertensiva.
• Febre e neutropenia ocorreram 1 semana antes da primeira dose de 609A.
• Indivíduos que tiveram cirurgia de grande porte dentro de 21 dias antes da primeira dose de 609A ((excluindo biópsias de diagnóstico).
• Vacinas vivas atenuadas foram administradas 28 dias antes da primeira dose de 609A.
• Pacientes que receberam tratamento com qualquer terapia fitoterápica ou alternativa ou medicamento preparado na China 7 dias antes da primeira dose de 609A.
• História de imunodeficiência primária, transplante de células-tronco ou órgãos, ou diagnóstico clínico prévio de doença tuberculosa.
• Sujeitos com doenças autoimunes ativas ou história de doenças autoimunes devem ser excluídos; estes incluem, mas não estão limitados a, indivíduos com histórico de doença neurológica relacionada ao sistema imunológico, esclerose múltipla, neuropatia autoimune (desmielinizante), síndrome de Guillain-Barre, miastenia gravis, lúpus eritematoso sistêmico (LES), doenças do tecido conjuntivo, esclerodermia, doença inflamatória intestinal incluindo doença de Crohn e colite ulcerativa, hepatite, necrólise epidérmica tóxica (NET), síndrome de Stevens-Johnson ou síndrome antifosfolípide.
• Indivíduos com condições que requerem tratamento sistêmico com corticosteroides (>15 mg/dia de prednisona ou equivalente) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias antes da primeira dose planejada do medicamento em estudo. Esteroides inalatórios ou tópicos e doses de esteroides de reposição adrenal ≤ 10 mg diários equivalentes à prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa. Injeções oftalmológicas, nasais e intra-articulares de esteróides são aceitáveis.
• Qualquer outra condição médica grave subjacente (p. diabetes mellitus não controlada, infecção ativa não controlada, úlcera gástrica ativa, convulsões não controladas, incidentes cerebrovasculares, sangramento gastrointestinal, sinais e sintomas graves de distúrbios de coagulação), condição psiquiátrica, psicológica, familiar ou geográfica que, no julgamento do investigador, pode interferir com o estadiamento planejado, tratamento e acompanhamento, afetam a adesão do sujeito ou colocam o sujeito em alto risco de complicações relacionadas ao tratamento.
• Quaisquer outras condições não adequadas para os indivíduos serem incluídos neste estudo, conforme determinado pelo investigador.