Vaihe 1, ensimmäinen ihmisissä, avoin 609A:n annos-eskalaatiotutkimus Kiinassa

Sisällyttämiskriteerit:

Koehenkilöiden on täytettävä kaikki seuraavat osallistumiskriteerit voidakseen osallistua tähän tutkimukseen:

• Pystyy ymmärtämään ja valmis allekirjoittamaan tietoisen suostumuslomakkeen (ICF).
• Sukupuolta ei ole rajoitettu.
• Ikähaarukka: 18-70 vuotta.
• Potilailla, joilla on histologisesti tai sytologisesti vahvistettu paikallisesti pitkälle edennyt tai metastaattinen kasvain, on täytynyt saada epäonnistunut standardihoito (sairauden eteneminen tai intoleranssi) tai tavanomaisen hoidon puuttuminen. Jos kuljettajageenivariantti on olemassa, koehenkilöiden on täytynyt epäonnistua kuljettajan geenin standardihoidossa, eikä muuta standardihoitoa ole.
• Potilaiden, joita on aiemmin hoidettu aivometastaasien vuoksi, on oltava oireeton tai radiografinen/kliininen stabiilisuus, eikä aivoetäpesäkkeiden steroidihoitoa ole tarpeen ottaa mukaan tähän tutkimukseen 4 viikkoa ennen ilmoittautumista.
• RECIST1.1:n mukaan potilailla on oltava vähintään yksi mitattavissa oleva leesio (kohde tai ei-kohde).
• ECOG-pisteet 0, 1 tai 2.
• Elinajanodote ≥3 kuukautta

• Heillä on oltava riittävä elintoiminto ennen 609A:n aloittamista, mukaan lukien seuraavat:

  1. Luuydinreservi: absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,0 × 109/l; verihiutaleiden määrä ≥ 100 × 109/l; hemoglobiini ≥ 9 g/dl tai ≥ 5,6 mmol/l;
  2. Maksa: kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 kertaa normaalin yläraja (ULN), aspartaattitransaminaasi (ASAT) ja/tai alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 3 × ULN (≤5 × ULN, jos maksassa on vaikutusta)
  3. Munuaiset: seerumin kreatiniini ≤ 1,5 kertaa ULN tai arvioitu kreatiniinipuhdistuma ≥ 50 ml/min (Cockroftin ja Gaultin kaava).
  4. Koagulaatiotestit INR≤ 2 (poikkeus: INR 2 - ≤ 3 hyväksytään varfariiniantikoagulaatiohoitoa saaville koehenkilöille), aktivoitunut osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) ≤ 1,5 × ULN
• Naispotilaan, jolla on hedelmällisyys, tai miespotilaan, jonka kumppani on hedelmällinen, tulee käyttää yhtä tai useampaa ehkäisymenetelmää seulontajaksosta viiteen puoliintumisaikaan viimeisen hoidon jälkeen. Näitä toimenpiteitä ovat, mutta eivät rajoitu niihin, hormonaalisten ehkäisyvalmisteiden oraaliset tai implantoitavat injektiot; kohdunsisäinen ehkäisyrengas tai kohdunsisäisen järjestelmän (IUS) hormoneja vapauttavan kohdunsisäisen laitteen asettaminen; tai suojamenetelmien, kuten kondomien tai septumin ja siittiöiden torjunta-aineiden käyttö. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen raskaustesti ≤ 72 tuntia ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Postmenopausaalisilla naisilla on täytynyt olla amenorreaa vähintään 12 kuukautta, jotta he eivät voi tulla raskaaksi.

Poissulkemiskriteerit:

Aineita, jotka täyttävät jonkin seuraavista kriteereistä, ei oteta mukaan:

• Aiempi hengenvaarallinen yliherkkyys tai tiedetty olevan allerginen proteiinilääkkeille tai rekombinanttiproteiineille tai apuaineille 609A-lääkeformulaatiossa.
• Koehenkilöt, jotka olivat kokeneet vakavia allergisia reaktioita muiden monoklonaalisten vasta-aineiden antamisen jälkeen
• Raskaana olevat tai imettävät naiset

• Mitä tulee aikaisempaan kasvainten vastaiseen hoitoon:

  1. Potilaat, jotka ovat saaneet hyväksyttyjä tai tutkittuja syöpälääkkeitä, mukaan lukien kemoterapia, hormonihoito (poikkeukset: hormonikorvaushoito, testosteroni tai oraaliset ehkäisyvalmisteet), biologista hoitoa, ovat lopettaneet hoidon alle 3 viikoksi tai 5 puoliintumisajaksi sen mukaan, kumpi on pidempi , ennen ensimmäistä 609A annosta.
  2. Potilaat, jotka ovat lopettaneet systeemisen sädehoidon alle 3 viikkoa ennen ensimmäistä 609A-annosta tai paikallisen sädehoidon tai sädehoidon luumetastaasien hoitoon alle 2 viikkoa ennen ensimmäistä 609A-annosta. Terapeuttiset radiofarmaseuttiset valmisteet otettiin 8 viikon sisällä ennen ensimmäistä 609A-annosta.
  3. Koehenkilöt, jotka ovat saaneet aiempaa immunoterapiaa T-solustimulaatioon, kuten (esim. anti-PD-1, anti-PD-L1 tai anti-CTLA-4), ovat lopettaneet hoidon alle 3 kuukautta ennen ensimmäistä 609A-annosta.
  4. Plasman anti-PD-1-lääkkeen ADA-vasta-aine oli positiivinen seulonnan aikana.
  5. Potilaat, jotka ovat saaneet immunogonisteja (kuten interleukiini-2-gamma-interferonia, onkolyyttistä virusta, misteliuutetta jne.) tai lääkkeitä, joiden tiedetään häiritsevän tärkeimpien elinten toimintaa (esim. hyperisiini), ovat lopettaneet hoidon alle 4 viikon tai 5 puoliintumisajan jälkeen. , sen mukaan, kumpi on pidempi, ennen ensimmäistä 609A annosta.
• Potilaat, joilla on vakavia kroonisia tai aktiivisia infektioita, jotka vaativat systeemistä antimikrobista, sieni- tai viruslääkitystä, mukaan lukien tuberkuloosi.
• HIV-infektio
• Aktiivinen B- tai C-hepatiitti. HBV-kantajia, joilla ei ole aktiivista sairautta (HBV DNA-tiitteri < 1000 cps/ml tai 200 IU/ml) tai parantunutta hepatiitti C:tä (negatiivinen HCV-RNA-testi), voidaan rullata.
• Potilaat, joilla on ollut interstitiaalinen keuhkosairaus tai tarttumaton keuhkokuume tai hallitsematon keuhkofibroosi tai akuutti keuhkosairaus. Sädehoidosta johtuva paikallinen interstitiaalinen keuhkokuume jätettiin pois.
• Akuutti tai krooninen hallitsematon munuaissairaus (poikkeus: munuaissyöpä, metastaattinen munuaissyöpä), haimatulehdus tai maksasairaus (tutkijan arviota kohti).
• Kaikki jäljelle jääneet haittavaikutukset > luokka 1 aikaisemmasta kasvainten vastaisesta hoidosta CTCAE v5:n mukaisesti. 0, lukuun ottamatta jäljellä olevaa hiustenlähtöä.
• Mitä tahansa SAE:tä esiintyi edellisen pd-1/pd-l1-hoidon aikana, mukaan lukien mutta ei rajoittuen interstitiaalinen keuhkokuume ja sydänlihastulehdus.
• Koehenkilöt, joilla oli immunoterapian haittavaikutuksia (irAE) luokka ≥ 3 tai joiden oli keskeytettävä aiempi anti-PD-1-, anti-PD-L1- tai CTL4-hoito minkä tahansa asteen irAE:n vuoksi

• Potilaat, joilla oli akuutti sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris, aivohalvaus tai ohimenevä iskeeminen kohtaus, ilmenivät 6 kuukauden sisällä ennen vastaanottoa. Potilaat, joilla on kongestiivista sydämen vajaatoimintaa, jonka New York College of Cardiology (NYHA) on arvioinut asteen 2 tai korkeammaksi (mukaan lukien aste 2), LVEF < 50 %. Ja henkilöt, joilla on seuraavat sydänsairaudet:

  1. EKG QTcF> 480 ms seulonnan aikana.
  2. Oikean nipun haarakatkos ja vasemman etupuolen puolihaarakatkos tai täydellinen vasemman nipun haarakatkos.
  3. Potilaat, joilla on synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä tai suvussa odottamaton sydänkuolema.
  4. Potilaat, joilla on kammiotakyarytmia tai joilla on ollut takyarytmiaa.
  5. Bradykardia, jolla on selvä kliininen merkitys (< 50 kertaa/min).
  6. Koehenkilöt, jotka käyttävät sydämentahdistimia.
  7. Potilaat, joilla on muu sydänsairaus, jolla on merkittävä kliininen merkitys.
• Jatkuva systolinen verenpaine >160 mmHg ja/tai diastolinen verenpaine >100 mmHg verenpainelääkityksen jälkeen.
• Kuumetta ja neutropeniaa esiintyi viikon sisällä ennen ensimmäistä 609A-annosta.
• Koehenkilöt, joille on tehty suuri leikkaus 21 päivän sisällä ennen ensimmäistä 609A-annosta ((lukuun ottamatta diagnostisia biopsioita).
• Elävät heikennetyt rokotteet annettiin 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä 609A-annosta.
• Potilaat, jotka olivat saaneet hoitoa millä tahansa kasviperäisellä tai vaihtoehtoisella hoidolla tai kiinalaisella lääkkeellä 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä 609A-annosta.
• Primaarinen immuunipuutos, kantasolu- tai elinsiirto tai aiempi kliininen tuberkuloosidiagnoosi.
• Potilaat, joilla on aktiivinen autoimmuunisairaus tai joilla on ollut autoimmuunisairauksia, tulee sulkea pois. näitä ovat muun muassa henkilöt, joilla on ollut immuunijärjestelmään liittyvä neurologinen sairaus, multippeliskleroosi, autoimmuuninen (demyelinoiva) neuropatia, Guillain-Barren oireyhtymä, myasthenia gravis, systeeminen lupus erythematosus (SLE), sidekudossairaudet, skleroderma, tulehduksellinen suolistosairaus mukaan lukien Crohnin tauti ja haavainen paksusuolitulehdus, hepatiitti, toksinen epidermaalinen nekrolyysi (TEN), Stevens-Johnsonin oireyhtymä tai antifosfolipidisyndrooma.
• Potilaat, joiden tila vaatii systeemistä hoitoa joko kortikosteroideilla (>15 mg/vrk prednisoni tai vastaava) tai muilla immunosuppressiivisilla lääkkeillä 14 päivän sisällä ennen suunniteltua ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Inhaloitavat tai paikalliset steroidit ja lisämunuaisen korvaussteroidiannokset ≤ 10 mg prednisoniekvivalenttia vuorokaudessa ovat sallittuja, jos aktiivista autoimmuunisairautta ei ole. Oftalmologiset, nenän kautta ja nivelensisäiset steroidi-injektiot ovat hyväksyttäviä.
• Mikä tahansa muu vakava taustalla oleva sairaus (esim. hallitsematon diabetes mellitus, aktiivinen hallitsematon infektio, aktiivinen mahahaava, hallitsemattomat kohtaukset, aivoverenkiertohäiriöt, maha-suolikanavan verenvuoto, vakavat hyytymishäiriöiden merkit ja oireet), psykiatrinen, psykologinen, perheeseen liittyvä tai maantieteellinen tila, joka voi tutkijan arvion mukaan häiritä suunniteltu vaihe, hoito ja seuranta, vaikuttaa koehenkilön hoitomyöntyvyyteen tai asettaa potilaan suureen hoitoon liittyvien komplikaatioiden riskiin.
• Kaikki muut tutkijan määrittämät olosuhteet, jotka eivät sovellu tähän tutkimukseen osallistuville koehenkilöille.