Fáze 1, první u člověka, otevřená studie eskalace dávky 609A v Číně

Kritéria pro zařazení:

Subjekty musí splňovat všechna následující kritéria pro zařazení, aby se mohly zúčastnit této studie:

• Schopnost porozumět a ochoten podepsat formulář informovaného souhlasu (ICF).
• Bez omezení pohlaví.
• Věkové rozmezí: od 18 let do 70 let.
• Jedinci s histologicky nebo cytologicky potvrzeným lokálně pokročilým stadiem nebo metastatickým nádorem musí selhat standardní léčbou (progrese onemocnění nebo intolerance) nebo standardní léčba chybět. Pokud existuje varianta řídícího genu, subjekty musely selhat při standardní léčbě řídícího genu a žádná jiná standardní léčba neexistuje.
• Pacienti, kteří byli dříve léčeni pro mozkové metastázy, musí mít asymptomatickou nebo rentgenovou/klinickou stabilitu a nepotřebují steroidní terapii mozkových metastáz, aby byli zařazeni do této studie během 4 týdnů před zařazením.
• Podle RECIST1.1 musí mít pacienti alespoň jednu měřitelnou lézi (cílovou nebo necílovou).
• ECOG skóre 0,1 nebo 2.
• Předpokládaná délka života ≥ 3 měsíce

• Před začátkem 609A musí mít odpovídající orgánovou funkci, včetně následujících:

  1. Rezerva kostní dřeně: absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,0 × 109/l; počet krevních destiček ≥ 100 × 109/l; hemoglobin ≥ 9 g/dl nebo ≥ 5,6 mmol/l;
  2. Jaterní: celkový bilirubin ≤ 1,5násobek horní hranice normy (ULN), aspartáttransamináza (AST) a/nebo alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 3 × ULN (≤5 × ULN, pokud jsou postižena játra)
  3. Renální: sérový kreatinin ≤ 1,5 násobek ULN nebo odhadovaná clearance kreatininu ≥ 50 ml/min (Cockroftův a Gaultův vzorec).
  4. Koagulační testy INR≤ 2 (Výjimka: INR 2 až ≤ 3 jsou přijatelné pro subjekty na antikoagulaci warfarinem), aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 × ULN
• Žena s plodností nebo pacient, jehož partnerka má plodnost, by měla používat jednu nebo více antikoncepčních metod pro antikoncepci od období screeningu do pěti poločasů po poslední léčbě. Tato opatření zahrnují, ale nejsou omezena na orální nebo implantabilní injekce hormonální antikoncepce; intrauterinní antikoncepční kroužek nebo umístění intrauterinního systému (IUS) nitroděložního tělíska uvolňujícího hormony; nebo použití bariérových metod, jako jsou kondomy nebo přepážky a spermicidy. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test ≤ 72 hodin před první dávkou studovaného léku. Postmenopauzální ženy musí mít amenoreu alespoň 12 měsíců, aby mohly být považovány za ženy, které nemohou otěhotnět.

Kritéria vyloučení:

Subjekty, které splňují některé z následujících kritérií, nebudou zapsány:

• Život ohrožující přecitlivělost v anamnéze nebo alergii na proteinová léčiva nebo rekombinantní proteiny nebo pomocné látky ve formulaci léčiva 609A.
• Jedinci, kteří prodělali závažné alergické reakce po podání jiných monoklonálních protilátek
• Těhotné nebo kojící ženy

• Pokud jde o předchozí protinádorovou léčbu:

  1. Subjekty, které dostaly jakákoli schválená nebo zkoušená protirakovinná léčiva, včetně chemoterapie, hormonální terapie (Výjimky: hormonální substituční terapie, testosteron nebo perorální antikoncepce), biologické terapie, ukončili léčbu na méně než 3 týdny nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší před první dávkou 609A.
  2. Subjekty, které ukončily systémovou radiační terapii méně než 3 týdny před první dávkou 609A nebo lokální radioterapii nebo radioterapii kostních metastáz méně než 2 týdny před první dávkou 609A. Terapeutická radiofarmaka byla podána do 8 týdnů před první dávkou 609A.
  3. Subjekty, které dříve podstoupily imunoterapii zaměřenou na stimulaci T buněk, jako je (např. anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti-CTLA-4), ukončili léčbu méně než 3 měsíce před první dávkou 609A.
  4. ADA protilátka anti-PD-1 léčiva v plazmě byla během screeningu pozitivní.
  5. Jedinci, kteří dostávali imunogonisty (jako je interleukin-2 gama interferon, onkolytický virus, extrakt z jmelí atd.) nebo léky, o kterých je známo, že interferují s funkcí hlavních orgánů (např. hypericin), ukončili léčbu na méně než 4 týdny nebo 5 poločasů , podle toho, co je delší, před první dávkou 609A.
• Subjekty se závažnými chronickými nebo aktivními infekcemi vyžadujícími systémovou antimikrobiální, antifungální nebo antivirovou léčbu, včetně tuberkulózy.
• HIV infekce
• Aktivní hepatitida B nebo C. Přenašeči HBV bez aktivního onemocnění (titr HBV DNA < 1000 cps/ml nebo 200 IU/ml) nebo vyléčená hepatitida C (negativní HCV RNA test) mohou být vrženi
• Subjekty s anamnézou intersticiálního plicního onemocnění nebo nepřenosné pneumonie nebo nekontrolované plicní fibrózy nebo akutního plicního onemocnění. Lokální intersticiální pneumonie v důsledku radioterapie byla vyloučena.
• Akutní nebo chronické nekontrolované onemocnění ledvin (Výjimka: Karcinom ledvin, metastatický karcinom ledvin), pankreatitida nebo onemocnění jater (podle hodnocení zkoušejícího).
• Jakékoli zbývající AE > stupeň 1 z předchozí protinádorové léčby podle CTCAE v5. 0, s výjimkou zbytkového vypadávání vlasů.
• Jakákoli SAE se objevila během předchozí léčby pd-1 / pd-l1, včetně, ale bez omezení, intersticiální pneumonie a myokarditidy.
• Subjekty, u kterých se vyskytly nežádoucí účinky související s imunoterapií (irAE) stupně ≥ 3 nebo kteří museli přerušit předchozí léčbu anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo CTL4 kvůli irAE jakéhokoli stupně

• Subjekty s akutním infarktem myokardu, nestabilní anginou pectoris, mrtvicí nebo tranzitorní ischemickou atakou se vyskytly během 6 měsíců před přijetím. Jedinci s městnavým srdečním selháním hodnoceným jako stupeň 2 nebo vyšším (včetně stupně 2) New York College of Cardiology (NYHA), LVEF < 50 %. A jedinci s následujícími srdečními chorobami:

  1. EKG QTcF> 480 ms během screeningu.
  2. Blok pravého raménka a blok levé přední poloviny raménka nebo úplný blok levého raménka.
  3. Subjekty s vrozeným syndromem dlouhého QT intervalu nebo s rodinnou anamnézou neočekávané náhlé srdeční smrti.
  4. Subjekty s komorovou tachyarytmií nebo s tachyarytmií v anamnéze.
  5. Bradykardie se zjevným klinickým významem (< 50krát/min).
  6. Subjekty používající kardiostimulátory.
  7. Subjekty s jiným srdečním onemocněním s významným klinickým významem.
• Trvalý systolický krevní tlak > 160 mm Hg a/nebo diastolický krevní tlak > 100 mm Hg po antihypertenzní léčbě.
• Horečka a neutropenie se objevily během 1 týdne před první dávkou 609A.
• Jedinci, kteří podstoupili větší chirurgický zákrok během 21 dnů před první dávkou 609A ((s výjimkou diagnostických biopsií).
• Živé atenuované vakcíny byly podávány během 28 dnů před první dávkou 609A.
• Pacienti, kteří byli léčeni jakoukoli bylinnou nebo alternativní terapií nebo čínským přípravkem během 7 dnů před první dávkou 609A.
• Anamnéza primární imunodeficience, transplantace kmenových buněk nebo orgánů nebo předchozí klinická diagnóza tuberkulózního onemocnění.
• Subjekty s aktivním autoimunitním onemocněním nebo s anamnézou autoimunitních onemocnění by měly být vyloučeny; tyto zahrnují, ale nejsou omezeny na subjekty s anamnézou imunitního neurologického onemocnění, roztroušené sklerózy, autoimunitní (demyelinizační) neuropatie, Guillain-Barrého syndromu, myasthenia gravis, systémového lupus erythematodes (SLE), onemocnění pojivové tkáně, sklerodermie, zánětlivého onemocnění střev včetně Crohnovy choroby a ulcerózní kolitidy, hepatitidy, toxické epidermální nekrolýzy (TEN), Stevens-Johnsonova syndromu nebo antifosfolipidového syndromu.
• Subjekty se stavem vyžadujícím systémovou léčbu buď kortikosteroidy (>15 mg/den prednison nebo ekvivalent) nebo jinými imunosupresivními léky během 14 dnů před plánovanou první dávkou studovaného léku. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční steroidní dávky ≤ 10 mg denního ekvivalentu prednisonu jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění. Oftalmologické, nazální a intraartikulární injekce steroidů jsou přijatelné.
• Jakákoli jiná závažná základní léčba (např. nekontrolovaný diabetes mellitus, aktivní nekontrolovaná infekce, aktivní žaludeční vřed, nekontrolované záchvaty, cerebrovaskulární příhody, gastrointestinální krvácení, závažné známky a příznaky poruch srážlivosti), psychiatrické, psychologické, rodinné nebo geografické stavy, které podle úsudku zkoušejícího mohou ovlivňovat plánované stanovení stadia, léčba a sledování ovlivňují komplianci subjektu nebo vystavují subjekt vysokému riziku komplikací souvisejících s léčbou.
• Jakékoli další podmínky nevhodné pro subjekty, které mají být zařazeny do této studie, jak určil zkoušející.