Fase 1, primer estudio en humanos, de etiqueta abierta, de aumento de dosis de 609A en China

Criterios de inclusión:

Los sujetos deben cumplir con todos los siguientes criterios de inclusión para ser elegibles para participar en este estudio:

• Capaz de entender y dispuesto a firmar el Formulario de Consentimiento Informado (ICF).
• Sin límite de género.
• Rango de edad: de 18 años a 70 años.
• Los sujetos con tumor metastásico o en estadio localmente avanzado confirmado histológica o citológicamente deben haber fracasado en el tratamiento estándar (progresión de la enfermedad o intolerancia) o falta de tratamiento estándar. Si hay una variante del gen conductor, los sujetos deben haber fallado en el tratamiento estándar para el gen conductor y no hay otro tratamiento estándar.
• Los pacientes que habían sido tratados previamente por metástasis cerebrales deben tener estabilidad clínica o radiográfica o asintomática y no necesitar terapia con esteroides para metástasis cerebrales para poder participar en este estudio dentro de las 4 semanas previas a la inscripción.
• Según RECIST1.1, los pacientes deben tener al menos una lesión medible (objetivo o no objetivo).
• ECOG puntuaciones 0,1 o 2.
• Esperanza de vida ≥3 meses

• Debe tener una función orgánica adecuada, antes del inicio de 609A, que incluye lo siguiente:

  1. Reserva de médula ósea: recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,0 × 109/L; recuento de plaquetas ≥ 100 × 109/L; hemoglobina ≥ 9 g/dL o ≥ 5,6 mmol/L;
  2. Hepático: bilirrubina total ≤ 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN), aspartato transaminasa (AST) y/o alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3 × LSN (≤ 5 × LSN si hay compromiso hepático)
  3. Renal: creatinina sérica ≤ 1,5 veces el LSN o aclaramiento de creatinina estimado ≥ 50 ml/min (fórmula de Cockroft y Gault).
  4. Pruebas de coagulación INR≤ 2 (Excepción: INR 2 a ≤ 3 es aceptable para sujetos con anticoagulación con warfarina), tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤ 1,5 × LSN
• Paciente mujer con fertilidad o paciente hombre cuya pareja tiene fertilidad debe usar uno o más métodos anticonceptivos para la anticoncepción desde el período de selección hasta cinco vidas medias después del último tratamiento. Estas medidas incluyen, entre otras, inyecciones orales o implantables de anticonceptivos hormonales; anillo anticonceptivo intrauterino o colocación de un dispositivo intrauterino liberador de hormonas del sistema intrauterino (SIU); o uso de métodos de barrera como condones o septum y productos espermicidas. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa ≤ 72 horas antes de la primera dosis del fármaco del estudio. Las mujeres posmenopáusicas deben haber estado amenorreicas durante al menos 12 meses para ser consideradas no fértiles.

Criterio de exclusión:

No se inscribirán los sujetos que cumplan con alguno de los siguientes criterios:

• Antecedentes de hipersensibilidad potencialmente mortal o alergia conocida a fármacos proteicos o proteínas recombinantes o excipientes en la formulación del fármaco 609A.
• Sujetos que habían experimentado reacciones alérgicas graves tras la administración de otros anticuerpos monoclonales
• Hembras embarazadas o lactantes

• Con respecto a la terapia antitumoral previa:

  1. Sujetos que han recibido cualquier medicamento contra el cáncer aprobado o en fase de investigación, incluida la quimioterapia, terapia hormonal (Excepciones: terapia de reemplazo hormonal, testosterona o anticonceptivos orales), terapia biológica, han interrumpido el tratamiento por menos de 3 semanas o 5 vidas medias, lo que sea más largo , antes de la primera dosis de 609A.
  2. Sujetos que han interrumpido la radioterapia sistémica menos de 3 semanas antes de la primera dosis de 609A, o radioterapia local o radioterapia para metástasis óseas menos de 2 semanas antes de la primera dosis de 609A. Los radiofármacos terapéuticos se tomaron dentro de las 8 semanas anteriores a la primera dosis de 609A.
  3. Sujetos que han recibido inmunoterapias previas dirigidas a la estimulación de células T como (p. anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-CTLA-4), han interrumpido el tratamiento menos de 3 meses antes de la primera dosis de 609A.
  4. El anticuerpo ADA del fármaco anti-PD-1 en plasma fue positivo durante la selección.
  5. Los sujetos que han recibido inmunogonistas (como interferón gamma interleucina-2, virus oncolítico, extracto de muérdago, etc.) o medicamentos que se sabe que interfieren con la función de los órganos principales (p. ej., hipericina), han interrumpido el tratamiento menos de 4 semanas o 5 semividas. , lo que sea más largo, antes de la primera dosis de 609A.
• Sujetos con infecciones activas o crónicas graves que requieren tratamiento antimicrobiano, antifúngico o antiviral sistémico, incluida la tuberculosis.
• infección por VIH
• Hepatitis B o C activa. Portadores del VHB sin enfermedad activa (título de ADN del VHB < 1000 cps/mL o 200 UI/mL) o Hepatitis C curada (prueba de ARN del VHC negativa) pueden pasar
• Sujetos con antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o neumonía no transmisible, o fibrosis pulmonar no controlada o enfermedad pulmonar aguda. Se excluyó neumonía intersticial local por radioterapia.
• Enfermedad renal aguda o crónica no controlada (excepción: carcinoma renal, cáncer renal metastásico), pancreatitis o enfermedad hepática (según la evaluación del investigador).
• Cualquier EA remanente > grado 1 del tratamiento antitumoral previo según CTCAE v5. 0, con excepción de la pérdida de cabello residual.
• Se produjo cualquier SAE durante el tratamiento previo con pd-1/pd-l1, incluidas, entre otras, neumonía intersticial y miocarditis.
• Sujetos que experimentaron eventos adversos relacionados con la inmunoterapia (irAE) de grado ≥ 3, o que tuvieron que interrumpir el tratamiento previo con anti-PD-1, anti-PD-L1 o CTL4 debido a irAE de cualquier grado

• Sujetos con infarto agudo de miocardio, angina de pecho inestable, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio ocurrido dentro de los 6 meses anteriores a la admisión. Sujetos con insuficiencia cardíaca congestiva clasificada como grado 2 o superior (incluido el grado 2) por la facultad de cardiología de Nueva York (NYHA), FEVI <50 %. Y sujetos con las siguientes enfermedades cardíacas:

  1. ECG QTcF> 480 mseg durante la selección.
  2. Bloqueo de rama derecha y bloqueo de media rama anterior izquierda o bloqueo completo de rama izquierda.
  3. Sujetos con síndrome de QT largo congénito o antecedentes familiares de muerte súbita cardíaca inesperada.
  4. Sujetos con taquiarritmia ventricular o antecedentes de taquiarritmia.
  5. Bradicardia con significado clínico evidente (< 50 veces/min).
  6. Sujetos que utilizan marcapasos.
  7. Sujetos con otra cardiopatía con significación clínica significativa.
• Presión arterial sistólica sostenida > 160 mm Hg y/o presión arterial diastólica > 100 mm Hg después de medicación antihipertensiva.
• La fiebre y la neutropenia ocurrieron dentro de 1 semana antes de la primera dosis de 609A.
• Sujetos que se hayan sometido a una cirugía mayor en los 21 días anteriores a la primera dosis de 609A ((excluyendo biopsias de diagnóstico).
• Las vacunas vivas atenuadas se administraron dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de 609A.
• Pacientes que habían recibido tratamiento con cualquier terapia a base de hierbas o alternativa o medicina china preparada dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de 609A.
• Antecedentes de inmunodeficiencia primaria, trasplante de células madre u órganos, o diagnóstico clínico previo de enfermedad tuberculosa.
• Deben excluirse los sujetos con enfermedades autoinmunes activas o antecedentes de enfermedades autoinmunes; estos incluyen, entre otros, sujetos con antecedentes de enfermedad neurológica relacionada con el sistema inmunitario, esclerosis múltiple, neuropatía autoinmune (desmielinizante), síndrome de Guillain-Barré, miastenia grave, lupus eritematoso sistémico (LES), enfermedades del tejido conectivo, esclerodermia, enfermedad inflamatoria intestinal incluyendo la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa, la hepatitis, la necrólisis epidérmica tóxica (TEN), el síndrome de Stevens-Johnson o el síndrome antifosfolípido.
• Sujetos con una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (>15 mg/día de prednisona o equivalente) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis planificada del fármaco del estudio. Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de esteroides de reemplazo suprarrenal ≤ 10 mg diarios de prednisona equivalente están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa. Las inyecciones oftalmológicas, nasales e intraarticulares de esteroides son aceptables.
• Cualquier otro problema médico subyacente grave (p. diabetes mellitus no controlada, infección activa no controlada, úlcera gástrica activa, convulsiones no controladas, incidentes cerebrovasculares, hemorragia gastrointestinal, signos y síntomas graves de trastornos de la coagulación), condición psiquiátrica, psicológica, familiar o geográfica que, a juicio del investigador, pueda interferir con la estadificación, el tratamiento y el seguimiento planificados, afectan el cumplimiento del sujeto o colocan al sujeto en alto riesgo de complicaciones relacionadas con el tratamiento.
• Cualquier otra condición que no sea adecuada para que los sujetos se inscriban en este estudio, según lo determine el investigador.