Fase 1, først i human, open-label, dosis-eskaleringsundersøgelse af 609A i Kina

Inklusionskriterier:

Forsøgspersoner skal opfylde alle følgende inklusionskriterier for at være berettiget til deltagelse i denne undersøgelse:

• Er i stand til at forstå og villig til at underskrive Informed Consent Form (ICF).
• Ingen grænse for køn.
• Aldersinterval: fra 18 år til 70 år.
• Personer med histologisk eller cytologisk bekræftet lokalt fremskreden stadium eller metastatisk tumor skal have fejlslagen standardbehandling (sygdomsprogression eller intolerance) eller mangel på standardbehandling. Hvis der er en drivergenvariant, skal forsøgspersonerne have fejlet standardbehandlingen for drivergenet, og der er ingen anden standardbehandling.
• Patienter, der tidligere var blevet behandlet for hjernemetastaser, skal have asymptomatisk eller radiografisk/klinisk stabilitet og ikke behov for steroidbehandling af hjernemetastaser for at blive optaget i denne undersøgelse inden for 4 uger før optagelse.
• Ifølge RECIST1.1 skal patienter have mindst én målbar læsion (mål eller ikke-mål).
• ECOG scorer 0,1 eller 2.
• Forventet levetid ≥3 måneder

• Skal have tilstrækkelig organfunktion inden start af 609A, herunder følgende:

  1. Knoglemarvsreserve: absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,0 × 109/L; blodpladetal ≥ 100 × 109/L; hæmoglobin ≥ 9 g/dL eller ≥ 5,6 mmol/L;
  2. Hepatisk: total bilirubin ≤ 1,5 gange den øvre grænse for normal (ULN), aspartattransaminase (AST) og/eller alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3 × ULN (≤5 × ULN hvis med leverinvolvering)
  3. Nyre: serumkreatinin ≤1,5 ​​gange ULN eller estimeret kreatininclearance ≥50mL/min (Cockroft og Gault formel).
  4. Koagulationstest INR≤ 2 (undtagelse: INR 2 til ≤ 3 er acceptabelt for forsøgspersoner på Warfarin-antikoagulation), aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 × ULN
• Kvindelig patient med fertilitet eller mandlig patient, hvis partner har fertilitet, bør anvende en eller flere præventionsmetoder til prævention fra screeningsperioden til fem halveringstider efter sidste behandling. Disse foranstaltninger omfatter, men er ikke begrænset til, orale eller implanterbare injektioner af hormonelle præventionsmidler; intrauterin præventionsring eller placering af intrauterin system (IUS) hormonfrigivende intrauterin enhed; eller brug af barrieremetoder såsom kondomer eller septum og sæddræbende produkter. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest ≤ 72 timer før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Postmenopausale kvinder skal have været amenorrhoe i mindst 12 måneder for at blive betragtet som ikke-fertile.

Ekskluderingskriterier:

Emner, der opfylder et af følgende kriterier, vil ikke blive tilmeldt:

• Anamnese med livstruende overfølsomhed eller kendt for at være allergisk over for proteinlægemidler eller rekombinante proteiner eller hjælpestoffer i 609A lægemiddelformulering.
• Forsøgspersoner, der havde oplevet alvorlige allergiske reaktioner efter administration af andre monoklonale antistoffer
• Gravide eller ammende kvinder

• Angående tidligere antitumorbehandling:

  1. Forsøgspersoner, der har modtaget kræftlægemidler, der er godkendt eller afprøvet, inklusive kemoterapi, hormonbehandling (undtagelser: hormonbehandling, testosteron eller orale præventionsmidler), biologisk behandling, har stoppet behandlingen i mindre end 3 uger eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længere , før første dosis af 609A.
  2. Forsøgspersoner, der er stoppet med systemisk strålebehandling mindre end 3 uger før første dosis af 609A, eller lokal strålebehandling eller strålebehandling for knoglemetastaser mindre end 2 uger før første dosis af 609A. Terapeutiske radiofarmaka blev taget inden for 8 uger før første dosis af 609A.
  3. Forsøgspersoner, der har modtaget tidligere immunterapier rettet mod T-cellestimulering, såsom (f. anti-PD-1, anti-PD-L1 eller anti-CTLA-4), har stoppet behandlingen mindre end 3 måneder før første dosis af 609A.
  4. ADA-antistoffet af anti-PD-1 lægemiddel i plasma var positivt under screening.
  5. Forsøgspersoner, der har modtaget immunogonister (såsom interleukin-2 gamma-interferon, onkolytisk virus, misteltenekstrakt osv.) eller lægemidler, der vides at interferere med større organfunktion (f.eks. hypericin), har stoppet behandlingen mindre end 4 uger eller 5 halveringstider , alt efter hvad der er længst, før første dosis af 609A.
• Personer med alvorlige kroniske eller aktive infektioner, der kræver systemisk antimikrobiel, svampedræbende eller antiviral behandling, inklusive tuberkulose.
• HIV-infektion
• Aktiv hepatitis B eller C. HBV-bærere uden aktiv sygdom (HBV DNA-titer < 1000 cps/mL eller 200 IE/mL) eller helbredt hepatitis C (negativ HCV RNA-test) kan blive rullet
• Personer med interstitiel lungesygdom eller ikke-overførbar lungebetændelse, eller ukontrolleret lungefibrose eller akut lungesygdom. Lokal interstitiel lungebetændelse på grund af strålebehandling blev udelukket.
• Akut eller kronisk ukontrolleret nyresygdom (undtagelse: nyrecarcinom, metastatisk nyrekræft), pancreatitis eller leversygdom (pr. investigator vurdering).
• Eventuelle resterende AE'er > grad 1 fra tidligere antitumorbehandling i henhold til CTCAE v5. 0, med undtagelse af det resterende hårtab.
• Enhver SAE forekom under tidligere pd-1 / pd-l1-behandling, inklusive men ikke begrænset til interstitiel lungebetændelse og myocarditis.
• Forsøgspersoner, der oplevede immunterapi-relaterede bivirkninger (irAE) grad ≥ 3, eller som måtte seponere tidligere anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller CTL4-behandling på grund af irAE'er af enhver grad

• Personer med akut myokardieinfarkt, ustabil angina pectoris, slagtilfælde eller forbigående iskæmisk anfald forekom inden for 6 måneder før indlæggelsen. Forsøgspersoner med kongestiv hjertesvigt vurderet som grad 2 eller derover (inklusive grad 2) af New York College of Cardiology (NYHA), LVEF<50%.Og forsøgspersoner med følgende hjertesygdomme:

  1. EKG QTcF> 480 msek under screening.
  2. Højre grenblok og venstre forreste halvgrenblok eller komplet venstre grenblok.
  3. Personer med medfødt langt QT-syndrom eller en familiehistorie med uventet pludselig hjertedød.
  4. Personer med ventrikulær takyarytmi eller historie med takyarytmi.
  5. Bradykardi med åbenlys klinisk betydning (< 50 gange/min).
  6. Forsøgspersoner, der bruger pacemakere.
  7. Personer med anden hjertesygdom med signifikant klinisk betydning.
• Vedvarende systolisk blodtryk >160 mm Hg og/eller diastolisk blodtryk >100 mm Hg efter antihypertensiv medicin.
• Feber og neutropeni forekom inden for 1 uge før den første dosis af 609A.
• Forsøgspersoner, der har fået foretaget en større operation inden for 21 dage før den første dosis af 609A ((undtagen diagnostiske biopsier).
• Levende svækkede vacciner blev administreret inden for 28 dage før den første dosis af 609A.
• Patienter, der havde modtaget behandling med en hvilken som helst urte- eller alternativ behandling eller kinesisk tilberedt medicin inden for 7 dage før den første dosis af 609A.
• Anamnese med primær immundefekt, stamcelle- eller organtransplantation eller tidligere klinisk diagnose af tuberkulose.
• Personer med aktive autoimmune sygdomme eller historie med autoimmune sygdomme bør udelukkes; disse omfatter, men er ikke begrænset til, forsøgspersoner med en historie med immunrelateret neurologisk sygdom, multipel sklerose, autoimmun (demyeliniserende) neuropati, Guillain-Barre syndrom, myasthenia gravis, systemisk lupus erythematosus (SLE), bindevævssygdomme, sklerodermi, inflammatorisk tarmsygdom herunder Crohns sygdom og colitis ulcerosa, hepatitis, toksisk epidermal nekrolyse (TEN), Stevens-Johnsons syndrom eller antiphospholipidsyndrom.
• Personer med tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (>15 mg/dag prednison eller tilsvarende) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før den planlagte første dosis af undersøgelseslægemidlet. Inhalerede eller topiske steroider og binyreerstatningssteroiddoser ≤ 10 mg dagligt prednisonækvivalent er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom. Oftalmologiske, nasale og intraartikulære injektioner af steroider er acceptable.
• Enhver anden alvorlig underliggende medicinsk (f.eks. ukontrolleret diabetes mellitus, aktiv ukontrolleret infektion, aktivt mavesår, ukontrollerede anfald, cerebrovaskulære hændelser, gastrointestinale blødninger, alvorlige tegn og symptomer på koagulationsforstyrrelser), psykiatrisk, psykologisk, familiær eller geografisk tilstand, der efter investigatorens vurdering kan forstyrre den planlagte iscenesættelse, behandling og opfølgning, påvirker forsøgspersonens compliance eller placerer forsøgspersonen i høj risiko for behandlingsrelaterede komplikationer.
• Eventuelle andre forhold, der ikke er egnede for forsøgspersoner, der skal tilmeldes denne undersøgelse, som bestemt af investigator.