Fase 1, prima nello studio umano, in aperto, di aumento della dose del 609A in Cina

Criterio di inclusione:

I soggetti devono soddisfare tutti i seguenti criteri di inclusione per poter partecipare a questo studio:

• In grado di comprendere e disposto a firmare il modulo di consenso informato (ICF).
• Nessun limite di genere.
• Fascia d'età: dai 18 anni ai 70 anni.
• - Soggetti con tumore localmente avanzato o metastatico confermato istologicamente o citologicamente devono aver fallito il trattamento standard (progressione della malattia o intolleranza) o mancanza di trattamento standard. Se esiste una variante del gene del conducente, i soggetti devono aver fallito il trattamento standard per il gene del conducente e non esiste un altro trattamento standard.
• I pazienti che erano stati precedentemente trattati per metastasi cerebrali, devono avere stabilità asintomatica o radiografica/clinica e non necessitare di terapia steroidea per metastasi cerebrali per essere arruolati in questo studio entro 4 settimane prima dell'arruolamento.
• Secondo RECIST1.1, i pazienti devono avere almeno una lesione misurabile (target o non target).
• Punteggio ECOG 0,1 o 2.
• Aspettativa di vita ≥3 mesi

• Deve avere una funzione organica adeguata, prima dell'inizio del 609A, incluso quanto segue:

  1. Riserva di midollo osseo: conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,0 × 109/L; conta piastrinica ≥ 100 × 109/L; emoglobina ≥ 9 g/dL o ≥ 5,6 mmol/L;
  2. Epatico: bilirubina totale ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN), aspartato transaminasi (AST) e/o alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 3 × ULN (≤5 × ULN se con coinvolgimento del fegato)
  3. Renale: creatinina sierica ≤1,5 ​​volte l'ULN o clearance della creatinina stimata ≥50 ml/min (formula di Cockroft e Gault).
  4. Test di coagulazione INR≤ 2 (eccezione: INR da 2 a ≤ 3 è accettabile per i soggetti in terapia anticoagulante con warfarin), tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,5 × ULN
• Le pazienti di sesso femminile con fertilità o i pazienti di sesso maschile il cui partner è fertile devono utilizzare uno o più metodi contraccettivi per la contraccezione dal periodo di screening fino a cinque emivite dopo l'ultimo trattamento. Queste misure includono, ma non sono limitate a, iniezioni orali o impiantabili di contraccettivi ormonali; anello di controllo delle nascite intrauterino o posizionamento del dispositivo intrauterino a rilascio di ormoni del sistema intrauterino (IUS); o l'uso di metodi di barriera come preservativi o setto e prodotti spermicidi. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo ≤ 72 ore prima della prima dose del farmaco in studio. Le donne in postmenopausa devono essere amenorroiche da almeno 12 mesi per essere considerate non potenzialmente fertili.

Criteri di esclusione:

I soggetti che soddisfano uno dei seguenti criteri non saranno iscritti:

• Storia di ipersensibilità pericolosa per la vita o nota per essere allergica ai farmaci proteici o alle proteine ​​​​ricombinanti o agli eccipienti nella formulazione del farmaco 609A.
• Soggetti che hanno manifestato gravi reazioni allergiche dopo la somministrazione di altri anticorpi monoclonali
• Donne incinte o che allattano

• Per quanto riguarda la precedente terapia antitumorale:

  1. Soggetti che hanno ricevuto farmaci antitumorali approvati o sperimentali, inclusa la chemioterapia, terapia ormonale (eccezioni: terapia ormonale sostitutiva, testosterone o contraccettivi orali), terapia biologica, hanno interrotto il trattamento per meno di 3 settimane o 5 emivite, a seconda di quale sia il più lungo , prima della prima dose di 609A.
  2. Soggetti che hanno interrotto la radioterapia sistemica meno di 3 settimane prima della prima dose di 609A, o la radioterapia locale o la radioterapia per metastasi ossee meno di 2 settimane prima della prima dose di 609A. I radiofarmaci terapeutici sono stati assunti entro 8 settimane prima della prima dose di 609A.
  3. Soggetti che hanno ricevuto precedenti immunoterapie mirate alla stimolazione delle cellule T come (ad es. anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-CTLA-4), hanno interrotto il trattamento meno di 3 mesi prima della prima dose di 609A.
  4. L'anticorpo ADA del farmaco anti-PD-1 nel plasma è risultato positivo durante lo screening.
  5. Soggetti che hanno ricevuto immunogonisti (come interleuchina-2 gamma interferone, virus oncolitico, estratto di vischio, ecc.) o farmaci noti per interferire con la funzione degli organi principali (ad es. Ipericina), hanno interrotto il trattamento per meno di 4 settimane o 5 emivite , qualunque sia il più lungo, prima della prima dose di 609A.
• Soggetti con gravi infezioni croniche o attive che richiedono un trattamento sistemico antimicrobico, antimicotico o antivirale, inclusa la tubercolosi.
• Infezione da HIV
• Epatite B o C attiva. I portatori di HBV senza malattia attiva (titolo HBV DNA < 1000 cps/mL o 200 IU/mL) o l'epatite C curata (test HCV RNA negativo) possono essere sottoposti a roll
• Soggetti con storia di malattia polmonare interstiziale o polmonite non trasmissibile, o fibrosi polmonare incontrollata o malattia polmonare acuta. È stata esclusa la polmonite interstiziale locale dovuta a radioterapia.
• Malattia renale acuta o cronica non controllata (eccezione: carcinoma renale, carcinoma renale metastatico), pancreatite o malattia del fegato (secondo la valutazione dello sperimentatore).
• Qualsiasi evento avverso residuo > grado 1 da precedente trattamento antitumorale secondo CTCAE v5. 0, ad eccezione della caduta residua dei capelli.
• Qualsiasi SAE si è verificato durante il precedente trattamento con pd-1/pd-l1, incluse ma non limitate a polmonite interstiziale e miocardite.
• Soggetti che hanno manifestato eventi avversi correlati all'immunoterapia (irAE) di grado ≥ 3 o che hanno dovuto interrompere il precedente trattamento anti-PD-1, anti-PD-L1 o CTL4 a causa di irAE di qualsiasi grado

• Soggetti con infarto miocardico acuto, angina pectoris instabile, ictus o attacco ischemico transitorio si sono verificati entro 6 mesi prima del ricovero. Soggetti con insufficienza cardiaca congestizia classificata come grado 2 o superiore (compreso il grado 2) dal New York College of Cardiology (NYHA), LVEF <50%. E soggetti con le seguenti malattie cardiache:

  1. ECG QTcF> 480 msec durante lo screening.
  2. Blocco di branca destro e mezzo blocco di branca anteriore sinistro o blocco di branca sinistro completo.
  3. Soggetti con sindrome del QT lungo congenita o storia familiare di morte cardiaca improvvisa inaspettata.
  4. Soggetti con tachiaritmia ventricolare o storia di tachiaritmia.
  5. Bradicardia con evidente significato clinico (< 50 volte/min).
  6. Soggetti che utilizzano pacemaker.
  7. Soggetti con altre malattie cardiache con significativo significato clinico.
• Pressione arteriosa sistolica sostenuta > 160 mm Hg e/o pressione arteriosa diastolica > 100 mm Hg dopo trattamento antipertensivo.
• Febbre e neutropenia si sono verificate entro 1 settimana prima della prima dose di 609A.
• Soggetti che hanno subito un intervento chirurgico maggiore entro 21 giorni prima della prima dose di 609A ((escluse le biopsie diagnostiche).
• I vaccini vivi attenuati sono stati somministrati entro 28 giorni prima della prima dose di 609A.
• Pazienti che avevano ricevuto un trattamento con terapie a base di erbe o alternative o medicina cinese preparata entro 7 giorni prima della prima dose di 609A.
• Storia di immunodeficienza primaria, trapianto di cellule staminali o organi o precedente diagnosi clinica di tubercolosi.
• Dovrebbero essere esclusi i soggetti con malattie autoimmuni attive o anamnesi di malattie autoimmuni; questi includono ma non sono limitati a soggetti con una storia di malattie neurologiche correlate al sistema immunitario, sclerosi multipla, neuropatia autoimmune (demielinizzante), sindrome di Guillain-Barre, miastenia grave, lupus eritematoso sistemico (LES), malattie del tessuto connettivo, sclerodermia, malattia infiammatoria intestinale inclusa la malattia di Crohn e la colite ulcerosa, l'epatite, la necrolisi epidermica tossica (TEN), la sindrome di Stevens-Johnson o la sindrome da anticorpi antifosfolipidi.
• - Soggetti con condizione che richieda un trattamento sistemico con corticosteroidi (>15 mg/die di prednisone o equivalente) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni prima della prima dose pianificata del farmaco in studio. Steroidi per via inalatoria o topica e dosi di steroidi surrenalici sostitutivi ≤ 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva. Sono accettabili iniezioni oftalmologiche, nasali e intrarticolari di steroidi.
• Qualsiasi altra grave condizione medica di base (ad es. diabete mellito non controllato, infezione attiva non controllata, ulcera gastrica attiva, convulsioni non controllate, incidenti cerebrovascolari, sanguinamento gastrointestinale, gravi segni e sintomi di disturbi della coagulazione), condizione psichiatrica, psicologica, familiare o geografica che, a giudizio dello sperimentatore, può interferire con la stadiazione, il trattamento e il follow-up pianificati, influenzano la compliance del soggetto o mettono il soggetto ad alto rischio di complicanze correlate al trattamento.
• Qualsiasi altra condizione non idonea per i soggetti da arruolare in questo studio, come determinato dallo sperimentatore.