AZD8186 和紫杉醇治疗晚期胃癌
AZD8186联合紫杉醇治疗晚期胃癌的1b/2期研究
AZD8186 是一种口服给药的选择性磷脂酰肌醇 3-激酶 (PI3K) β/δ 抑制剂，可与 PI3Kβ 和 PI3Kδ 结合，并在体外和体内抑制激酶活性和下游通路。 AZD8186 在 PTEN 缺陷的临床前模型中显示出显着的抗肿瘤活性，包括前列腺癌、三阴性乳腺癌、鳞状肺和生发中心弥漫性大 B 细胞淋巴瘤模型。 据报道，大约 20% 的胃癌患者和 35-48% 的人表皮生长因子受体 2 (HER2) 阳性胃癌患者存在 PTEN 缺陷。 迄今为止，尚无 AZD8186 单独或联合紫杉醇治疗晚期胃癌的临床试验。 因此，对先前治疗失败的转移性/复发性胃癌患者进行 AZD8186 和紫杉醇联合治疗的临床试验，并确定预测联合治疗效果的临床因素和生物标志物非常重要。
该研究的目的是确定紫杉醇和 AZD8186 联合治疗晚期肿瘤患者的最大耐受剂量 (MTD) 和推荐 2 期剂量 (RP2D)，并评估紫杉醇和 AZD8186 联合治疗作为二线治疗的疗效具有 PTEN 畸变的晚期胃癌患者的治疗。 本研究分为 1b 期和 2 期。
研究概览
研究类型
注册 (预期的)
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
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Seoul、大韩民国、05505
- 尚未招聘
- Asan Medical Center
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接触：
- Min-Hee Ryu, MD. & Ph.D.
- 邮箱：miniryu@amc.seoul.kr
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Gyeonggi-do
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Anyang、Gyeonggi-do、大韩民国、14068
- 尚未招聘
- Hallym University Sacred Heart Hospital
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接触：
- Dae Young Zhang, MD. & Ph.D.
- 邮箱：fhdzang@hallym.ac.kr
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Seongnam-si、Gyeonggi-do、大韩民国、13620
- 招聘中
- Seoul National University Bundang Hospital
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接触：
- Keun-Wook Lee, MD. & Ph.D
- 电话号码：82-31-787-7039
- 邮箱：hmodoctor@snubh.org
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 愿意在任何研究特定程序之前签署书面知情同意书
- 年龄≥19岁男女
在试验的每个阶段，将招募在适当阶段满足以下要求的受试者。
A. 1b 期：患有经组织学证实的转移性实体瘤的受试者，这些实体瘤在经批准的疗法治疗后出现进展，或者没有可用的标准有效疗法。
B. 2b期：经组织学证实的局部晚期或转移性胃癌受试者，经一线氟尿嘧啶类化疗后进展，免疫组织化学（IHC）显示PTEN缺失，PTEN基因异常（PTEN基因缺失或功能缺失突变） ) 或 Phosphatidylinositol-4,5-Bisphosphate 3-Kinase Catalytic Subunit Beta (PIK3CB) 基因异常（扩增或功能突变获得）通过下一代测序 (NGS) 鉴定。 如果受试者在根治性胃切除和淋巴结清扫后接受辅助化疗，如果在辅助化疗期间或辅助化疗完成后6个月内疾病复发，辅助化疗被认为是一线姑息性化疗。
- 患者必须患有基于 RECIST 1.1（仅限第 2 期部分）的可测量疾病。 Phase1b 部分的注册不需要可测量的疾病。 只有可评估病灶（没有可测量病灶）的患者可以参加 1b 期部分。
- 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 0-1
患者必须具有如下定义的足够的器官和骨髓功能：
A. 绝对中性粒细胞计数 (ANC) ≥ 1.5 x 109/L，B. 血红蛋白 ≥ 9.0 g/dL，C. 血小板 ≥ 100 x 109/L，D. 天冬氨酸转氨酶 (AST) 和/或丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤ 3 × 正常上限 (ULN) [无论是否存在肝转移，只有 AST/ALT ≤ 3 × ULN 的受试者才能入组 1b 期部分；在第 2 阶段，AST 和/或 ALT ≤ 5 X ULN 的受试者如果有肝转移可以入组] E. 总胆红素：≤ 1 × ULN；如果在适当的胆汁引流后符合标准，胆管阻塞的受试者将符合条件；吉尔伯特综合征患者也应在通过随访筛查试验确认总胆红素水平在正常范围内后进行登记 F. 血清肌酐清除率 >50 毫升/分钟
- 适当的心脏功能，校正后的 QT 间期 (QTc) < 470 毫秒
- 患者必须能够吞咽并保留口服药物
- 首次给药前 14 天内血清 β-人绒毛膜促性腺激素 (HCG) 检测呈阴性（仅限育龄妇女）。
- 必须遵守避孕要求。
排除标准：
- 活动性中枢神经系统 (CNS) 病变（即放射学不稳定或有症状的脑部病变）。 对于那些接受放射或手术治疗的人，如果受试者在没有 CNS 疾病进展证据的情况下维持超过 4 周，则可以入组受试者。 然而，有软脑膜转移的患者被排除在外。
用以下任何一种方法治疗：
- 研究治疗首次给药后 6 周内服用亚硝基脲或丝裂霉素 C
- 14 天内来自先前治疗方案的任何细胞毒性化疗。 如果受试者接受了另一项临床试验的研究药物，受试者可以在最后一次给药 2 周后且研究药物半衰期超过 5 倍后入组。 如果给予单克隆抗体治疗，受试者可以在最后一次给药后 4 周后入组。
- 研究治疗药物首次给药前 2 周内使用强或中度 CYP3A4 诱导剂或抑制剂
- 在研究治疗的首剂给药后 2 周内，在 4 周内进行大范围放疗或进行有限放疗以进行姑息治疗。
- 任何先前接触过磷脂酰肌醇 3-激酶 (PI3K) 抑制剂（包括选择性或泛 PI3K 抑制剂）、Akt、哺乳动物雷帕霉素靶标 (mTOR) 抑制剂。
- 同种异体骨髓移植或器官移植史
另一种原发性癌症病史（不包括胃癌）：
例外情况是：
- 充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌（基底细胞癌或鳞状细胞癌），治愈性治疗的宫颈原位癌，完全切除的甲状腺癌，无远处转移，所有治疗均已完成（临床试验登记前需要适当的伤口愈合)
- 参加本试验前至少 36 个月无疾病复发证据的除胃癌以外的其他实体瘤
有临床意义的心血管疾病包括但不限于：
- 研究药物开始前6个月内发生急性冠脉综合征（包括心肌梗塞或不稳定型心绞痛、冠状动脉搭桥手术、经皮冠状动脉介入治疗和支架置入术）
- 当前心力衰竭或既往心力衰竭病史
- 目前或过去有临床意义的心律失常病史（例如，完全性左束支传导阻滞、三度心脏传导阻滞）
- 任何延长 QTc 或增加心律失常可能性的风险因素，包括药物（例如：心力衰竭、低钾血症、先天性长 QT 综合征、尖端扭转型室性心动过速病史）
- 持续性不受控制的高血压定义为：尽管接受了药物治疗，但收缩压 >180 mmHg 或舒张压 >100 mmHg
- HIV 血清阳性，或已知的活动性乙型肝炎和/或活动性丙型肝炎感染。 如果预防性使用与 CYP3A4 相互作用最小的抗病毒药物来抑制乙型肝炎病毒 (HBV) 激活（例如 恩替卡韦、阿德福韦）
- 胃肠道功能受损或胃肠道疾病（例如 未经治疗的溃疡性疾病；无法控制的恶心、呕吐或腹泻；吸收障碍综合征；小肠切除术；回肠造口术）。 回肠造口术患者将不允许入组，但结肠造口术患者可以入组本研究。
- 根据研究者的判断，研究者确定参与本研究的所有其他症状和相关疾病是禁忌的（例如 感染/炎症；严重的肝功能障碍；双侧弥漫性间质性肺病；不受控制的肾脏疾病；不稳定的心脏和肺部疾病；出血性疾病；肠梗阻;无法吞咽口服药；社会和心理问题等）
- 孕妇或哺乳期妇女。
- 可能干扰受试者理解研究信息、提供知情同意、遵循方案流程或完成临床试验的能力的医学、精神病学、认知或其他状况
- 对紫杉醇过敏
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：AZD8186 联合紫杉醇
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1b期计划采用4阶段剂量水平，采用传统的3+3设计。 RP2D 将根据 MTD 和毒性概况确定。 在阶段 2 部分，将应用阶段 1b 部分的 RP2D。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
大体时间 |
|---|---|
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最大耐受剂量
大体时间：4周
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4周
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推荐的第 2 阶段剂量
大体时间：4周
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4周
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无进展生存率
大体时间：4个月
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4个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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总生存期
大体时间：1年
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1年
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剂量限制性毒性
大体时间：4周
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剂量限制毒性 (DLT) 评估将在第 1b 阶段的第一个周期内进行，并基于 NCI-CTCAE（4.0 版）。
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4周
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无进展生存期
大体时间：1年
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1年
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客观反应率
大体时间：1年
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1年
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不良事件
大体时间：1年
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1年
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Keun-Wook Lee, MD. & Ph.D、Seoul National University Bundang Hospital
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (预期的)
研究完成 (预期的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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