AZD8186 en Paclitaxel bij vergevorderde maagkanker

Inclusiecriteria:

1. Bereid zijn om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen voorafgaand aan studiespecifieke procedures
2. Leeftijd ≥ 19 jaar van man en vrouw

3. In elke fase van het onderzoek worden proefpersonen ingeschreven die voldoen aan de volgende vereisten in de juiste fase.

   A. Fase 1b: Proefpersonen met een histologisch bevestigde uitgezaaide solide tumor die progressie hebben vertoond na behandeling met goedgekeurde therapieën of waarvoor geen standaard effectieve therapie beschikbaar is.

   B. Fase 2b: Proefpersonen met histologisch bevestigde lokaal gevorderde of gemetastaseerde maagkanker die gevorderd zijn na behandeling met eerstelijnschemotherapie op basis van fluoropyrimidine, met PTEN-verlies door immunohistochemie (IHC), PTEN-genafwijking (PTEN-gendeletie of functieverliesmutatie ) of Phosphatidylinositol-4,5-Bisphosphate 3-Kinase Catalytic Subunit Beta(PIK3CB) genafwijking (amplificatie of gain of function mutatie) geïdentificeerd door next generation sequencing (NGS). Als de proefpersoon adjuvante chemotherapie heeft gekregen na curatieve maagresectie en lymfeklierdissectie, wordt adjuvante chemotherapie beschouwd als eerstelijns palliatieve chemotherapie als de ziekte terugkeert tijdens adjuvante chemotherapie of binnen 6 maanden na voltooiing van adjuvante chemotherapie.

4. Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben op basis van RECIST 1.1 (alleen fase 2-deel). Meetbare ziekte is niet vereist voor inschrijving in het fase 1b-deel. Patiënten met alleen een evalueerbare laesie (zonder meetbare laesie) kunnen worden ingeschreven in het fase 1b-deel.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0-1

6. Patiënten moeten een adequate orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

   A. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 109/l, B. Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl, C. Bloedplaatjes ≥ 100 x 109/l, D. Aspartaattransaminase (AST) en/of alaninetransaminase (ALT) ≤ 3 × bovengrens van normaal (ULN) [Ongeacht de aanwezigheid van levermetastasen kunnen alleen proefpersonen met ASAT/ALAT ≤ 3 × ULN worden ingeschreven in fase 1b-deel; In fase 2 kunnen proefpersonen met ASAT en/of ALAT ≤ 5 x ULN worden ingeschreven als ze levermetastasen hebben] E. Totaal bilirubine: ≤ 1 × ULN; Proefpersonen met een galwegobstructie komen in aanmerking als ze na geschikte galdrainage aan de criteria voldoen; Patiënten met het syndroom van Gilbert moeten ook worden geregistreerd na bevestiging dat het totale bilirubinegehalte binnen het normale bereik ligt door middel van een vervolgscreeningstest F. Serumcreatinineklaring >50 milliliter/min

7. Adequate hartfunctie met gecorrigeerd QT-interval (QTc) < 470 msec
8. Patiënten moeten orale medicatie kunnen slikken en vasthouden
9. Serum β-humaan choriongonadotrofine (HCG) test negatief binnen 14 dagen vóór de eerste toediening (alleen vrouwen in de vruchtbare leeftijd).
10. De vereisten voor anticonceptie moeten worden gevolgd.

Uitsluitingscriteria:

1. Actieve laesies van het centrale zenuwstelsel (CZS) (dwz die met radiologisch onstabiele of symptomatische hersenlaesies). Voor degenen die bestraling of chirurgische behandeling ondergaan, kan de proefpersoon worden ingeschreven als de proefpersoon gedurende meer dan 4 weken wordt onderhouden zonder bewijs van CZS-ziekteprogressie. Patiënten met een leptomeningeale metastasen zijn echter uitgesloten.

2. Behandeling met een van de volgende:

   • Nitrosoureum of mitomycine C binnen 6 weken na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
   • Elke cytotoxische chemotherapie van een eerdere behandeling binnen 14 dagen. Als de proefpersoon een onderzoeksgeneesmiddel uit een ander klinisch onderzoek heeft gekregen, kan de proefpersoon worden ingeschreven na 2 weken na de laatste toediening en meer dan 5 x de halfwaardetijd van het onderzoeksgeneesmiddel. Als therapie met monoklonale antilichamen is gegeven, kan de proefpersoon na vier weken na de laatste dosis worden ingeschreven.
   • Sterke of matige inductoren of remmers van CYP3A4 binnen 2 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
   • Radiotherapie met een breed stralingsveld binnen 4 weken of radiotherapie met een beperkt stralingsveld voor palliatie binnen 2 weken na de eerste dosis onderzoeksbehandeling.
   • Elke eerdere blootstelling aan een fosfatidylinositol-3-kinase (PI3K)-remmer (inclusief selectieve of pan-PI3K-remmers), Akt, zoogdierdoel van rapamycine (mTOR)-remmers.
3. Geschiedenis van allogene beenmergtransplantatie of orgaantransplantatie

4. Geschiedenis van een andere primaire vorm van kanker (exclusief maagkanker):

   Uitzonderingen zijn:

   • Adequaat behandelde niet-melanome huidkanker (basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom), curatief behandelde in situ kanker van de cervix, volledig gereseceerde schildklierkanker zonder metastase op afstand waarbij alle behandelingen zijn voltooid (gepaste wondgenezing is vereist voorafgaand aan deelname aan de klinische proef )
   • Andere curatief behandelde solide tumoren behalve maagkanker zonder bewijs van terugkeer van de ziekte ten minste 36 maanden vóór deelname aan dit onderzoek

5. Klinisch significante hart- en vaatziekten, inclusief maar niet beperkt tot:

   • Acuut coronair syndroom binnen de 6 maanden voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel (inclusief myocardinfarct of onstabiele angina, coronaire bypassoperatie, percutane coronaire interventie en stenting)
   • Huidig ​​​​hartfalen of hartfalen in het verleden
   • Huidige of vroegere geschiedenis van klinisch significante hartritmestoornissen (bijv. Volledig linkerbundeltakblok, derdegraads hartblok)
   • Alle risicofactoren die QTc verlengen of de kans op aritmie vergroten, inclusief medicatie (bijv.: hartfalen, hypokaliëmie, congenitaal lang QT-syndroom, voorgeschiedenis van Torsades de Pointes)
6. Aanhoudende ongecontroleerde hypertensie zoals gedefinieerd door: systolisch >180 mmHg of diastolisch >100 mmHg ondanks medische behandeling
7. Seropositiviteit van HIV, of bekende actieve hepatitis B- en/of actieve hepatitis C-infectie. Hepatitis B-dragers kunnen worden ingeschreven als profylactisch gebruik van een antiviraal middel met minimale interactie met CYP3A4 wordt toegediend om de activering van het hepatitis B-virus (HBV) te remmen (bijv. entecavir, adefovir)
8. Stoornissen van de gastro-intestinale functie of gastro-intestinale stoornissen (bijv. onbehandelde ulceratieve aandoeningen; ongecontroleerde misselijkheid, braken of diarree; absorptiestoornis-syndroom; dunne darmresectie; ileostoma). Patiënten met een ileostoma mogen niet worden ingeschreven, maar patiënten met een colostoma kunnen wel worden ingeschreven voor deze studie.
9. Naar het oordeel van de onderzoeker zijn alle andere symptomen en bijbehorende ziekten waarvoor de onderzoeker heeft vastgesteld dat deelname aan dit onderzoek gecontra-indiceerd is (bijv. Infectie/ontsteking; ernstige leverdisfunctie; bilaterale diffuse interstitiële longziekte; ongecontroleerde nierziekte; onstabiele hart- en longziekte; hemorragische ziekte; darmobstructie; niet in staat om orale pillen door te slikken; sociale en psychologische problemen, enz.)
10. Zwangere of zogende vrouwen.
11. Medische, psychiatrische, cognitieve of andere aandoeningen die kunnen interfereren met het vermogen van de proefpersoon om de onderzoeksinformatie te begrijpen, de geïnformeerde toestemming te geven, het protocolproces te volgen of de klinische proef te voltooien
12. Overgevoeligheid voor paclitaxel