AZD8186 ja paklitakseli edenneen mahasyövän hoidossa

Sisällyttämiskriteerit:

1. Sinulla on oltava halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja ennen tutkimuskohtaisia ​​toimenpiteitä
2. Miesten ja naisten ikä ≥ 19 vuotta

3. Kokeen jokaiseen vaiheeseen otetaan koehenkilöt, jotka täyttävät seuraavat vaatimukset sopivassa vaiheessa.

   A. Vaihe 1b: Potilaat, joilla on histologisesti vahvistettu metastaattinen kiinteä kasvain, joka on edennyt hyväksytyillä hoitomuodoilla suoritetun hoidon jälkeen tai joille ei ole saatavilla tehokasta standardihoitoa.

   B. Vaihe 2b: Potilaat, joilla on histologisesti vahvistettu paikallisesti edennyt tai metastaattinen mahasyöpä, joka on edennyt ensimmäisen linjan fluoripyrimidiinipohjaisen kemoterapian jälkeen, ja joilla on immunohistokemian (IHC) aiheuttama PTEN-häviö, PTEN-geenin poikkeavuus (PTEN-geenin deleetio tai toiminnan menetys mutaatio) ) tai fosfatidyyli-inositoli-4,5-bisfosfaatti-3-kinaasikatalyyttisen alayksikön beetan (PIK3CB) geenin poikkeavuus (funktion mutaation vahvistuminen tai vahvistuminen), joka on tunnistettu seuraavan sukupolven sekvensoinnilla (NGS). Jos potilas sai adjuvanttikemoterapiaa parantavan maharesektion ja imusolmukkeiden dissektion jälkeen, adjuvanttikemoterapiaa pidetään ensilinjan palliatiivisena kemoterapiana, jos sairaus uusiutui adjuvanttikemoterapian aikana tai 6 kuukauden sisällä adjuvanttikemoterapian päättymisestä.

4. Potilailla on oltava mitattavissa oleva sairaus RECIST 1.1:n perusteella (vain vaiheen 2 osa). Mitattavissa olevaa sairautta ei vaadita vaiheen 1b osassa. Potilaat, joilla on vain arvioitava leesio (ilman mitattavissa olevaa vauriota), voidaan ottaa mukaan vaiheen 1b osaan.
5. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0-1

6. Potilailla on oltava riittävä elinten ja ytimen toiminta, kuten alla on määritelty:

   A. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 x 109/l, B. Hemoglobiini ≥ 9,0 g/dl, C. Verihiutaleet ≥ 100 x 109/l, D. Aspartaattitransaminaasi (AST) ja/tai alaniinitransaminaasi (ALT) 3 × normaalin yläraja (ULN) [Riippumatta maksametastaasien läsnäolosta, vain henkilöt, joiden AST/ALT on ≤ 3 × ULN, voidaan ottaa mukaan vaiheen 1b osaan; Vaiheen 2 osassa tutkittavat, joiden ASAT ja/tai ALAT ≤ 5 X ULN, voidaan ottaa mukaan, jos heillä on maksametastaaseja] E. Kokonaisbilirubiini: ≤ 1 × ULN; Potilaat, joilla on sappitiehyiden tukkeuma, ovat kelpoisia, jos he täyttävät kriteerit asianmukaisen sappipoiston jälkeen; Gilbertin oireyhtymää sairastavat potilaat tulee rekisteröidä myös sen jälkeen, kun on vahvistettu, että kokonaisbilirubiinitaso on normaalialueella seurantaseulontatestillä F. Seerumin kreatiniinipuhdistuma >50 millilitraa/min

7. Riittävä sydämen toiminta korjatulla QT-välillä (QTc) < 470 ms
8. Potilaiden on voitava niellä ja säilyttää suun kautta otettavat lääkkeet
9. Seerumin β-ihmisen koriongonadotropiinin (HCG) testi negatiivinen 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä annostelua (vain hedelmällisessä iässä olevat naiset).
10. Ehkäisyä koskevia vaatimuksia on noudatettava.

Poissulkemiskriteerit:

1. Aktiiviset keskushermoston (CNS) leesiot (eli ne, joissa on radiologisesti epästabiileja tai oireellisia aivovaurioita). Ne, jotka saavat säteilyä tai kirurgista hoitoa, voidaan ottaa mukaan, jos potilaalla ei ole näyttöä keskushermoston sairauden etenemisestä yli 4 viikkoa. Potilaat, joilla on leptomeningeaaliset etäpesäkkeet, on kuitenkin suljettu pois.

2. Hoito jollakin seuraavista:

   • Nitrosourea tai mitomysiini C 6 viikon kuluessa ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta
   • Mikä tahansa sytotoksinen kemoterapia aikaisemmasta hoito-ohjelmasta 14 päivän sisällä. Jos koehenkilö sai tutkimuslääkettä toisesta kliinisestä tutkimuksesta, koehenkilö voidaan ottaa mukaan 2 viikon kuluttua viimeisestä annosta ja yli 5 x tutkimuslääkkeen puoliintumisajan jälkeen. Jos monoklonaalista vasta-ainehoitoa annettiin, potilas voidaan ottaa mukaan neljän viikon kuluttua viimeisestä annoksesta.
   • Vahvat tai kohtalaiset CYP3A4:n indusoijat tai estäjät 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta
   • Sädehoito laajalla säteilykentällä 4 viikon sisällä tai sädehoito rajoitetulla säteilykentällä lievitykseen 2 viikon sisällä ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta.
   • Kaikki aiempi altistuminen fosfatidyyli-inositoli-3-kinaasin (PI3K) estäjille (mukaan lukien selektiiviset tai pan PI3K:n estäjät), Akt, rapamysiinin (mTOR) estäjien mammilian kohde.
3. Historiallinen allogeeninen luuydinsiirto tai elinsiirto

4. Toisen primaarisen syövän historia (paitsi mahasyöpä):

   Poikkeuksia ovat:

   • Riittävästi hoidettu ei-melanooma-ihosyöpä (tyvisolu- tai levyepiteelisyöpä), parantavasti hoidettu in situ kohdunkaulan syöpä, kokonaan resektoitu kilpirauhassyöpä ilman etäpesäkkeitä, jossa kaikki hoito on suoritettu (asianmukainen haavan paraneminen vaaditaan ennen kliiniseen tutkimukseen ilmoittautumista )
   • Muut parantavasti hoidetut kiinteät kasvaimet paitsi mahasyöpä, joissa ei ole merkkejä taudin uusiutumisesta vähintään 36 kuukautta ennen tähän tutkimukseen osallistumista

5. Kliinisesti merkittävä sydän- ja verisuonisairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen:

   • Akuutti sepelvaltimon oireyhtymä 6 kuukauden aikana ennen tutkimuslääkkeen aloittamista (mukaan lukien sydäninfarkti tai epästabiili angina pectoris, sepelvaltimon ohitusleikkaus, perkutaaninen sepelvaltimon interventio ja stentointi)
   • Nykyinen sydämen vajaatoiminta tai aiempi sydämen vajaatoiminta
   • Nykyinen tai aikaisempi kliinisesti merkittävä sydämen rytmihäiriö (esim. täydellinen vasemman nipun haarakatkos, kolmannen asteen sydänkatkos)
   • Kaikki riskitekijät, jotka pidentävät QTc-aikaa tai lisäävät rytmihäiriön todennäköisyyttä, mukaan lukien lääkitys (esim. sydämen vajaatoiminta, hypokalemia, synnynnäinen pitkän QT-ajan oireyhtymä, Torsades de Pointes -historia)
6. Pysyvä hallitsematon verenpaine, joka määritellään: systolinen > 180 mmHg tai diastolinen > 100 mmHg lääkehoidosta huolimatta
7. HIV:n seropositiivisuus tai tunnettu aktiivinen hepatiitti B ja/tai aktiivinen hepatiitti C -infektio. Hepatiitti B -kantajia voidaan ottaa mukaan, jos ennaltaehkäisevästi käytetään antiviraalista ainetta, jolla on minimaalinen yhteisvaikutus CYP3A4:n kanssa hepatiitti B -viruksen (HBV) aktivoitumisen estämiseksi (esim. Entekaviiri, adefoviiri)
8. Ruoansulatuskanavan toiminnan heikkeneminen tai maha-suolikanavan häiriöt (esim. hoitamattomat haavaiset häiriöt; hallitsematon pahoinvointi, oksentelu tai ripuli; imeytymishäiriön oireyhtymä; ohutsuolen resektio; ileostomia). Potilaita, joilla on ileostomia, ei hyväksytä, mutta potilaat, joilla on kolostomia, voidaan ottaa mukaan tähän tutkimukseen.
9. Tutkijan arvioiden mukaan kaikki muut oireet ja niihin liittyvät sairaudet, joiden osalta tutkija totesi, että osallistuminen tähän tutkimukseen on vasta-aiheista (esim. Infektio/tulehdus; vakava maksan toimintahäiriö; kahdenvälinen diffuusi interstitiaalinen keuhkosairaus; hallitsematon munuaissairaus; epävakaa sydän- ja keuhkosairaus; verenvuototauti; suolitukos; ei pysty nielemään oraalisia pillereitä; sosiaaliset ja psyykkiset ongelmat jne)
10. Raskaana oleville tai imettäville naisille.
11. Lääketieteelliset, psykiatriset, kognitiiviset tai muut sairaudet, jotka voivat häiritä tutkittavan kykyä ymmärtää tutkimustietoja, antaa tietoon perustuva suostumus, seurata protokollaprosessia tai suorittaa kliinisen tutkimuksen
12. Yliherkkyys paklitakselille