AZD8186 och paklitaxel vid avancerad magcancer

Inklusionskriterier:

1. Ha viljan att underteckna ett skriftligt informerat samtycke innan några studiespecifika procedurer
2. Ålder ≥ 19 år för män och kvinnor

3. I varje fas av försöket kommer försökspersoner som uppfyller följande krav i lämplig fas att registreras.

   A. Fas 1b: Försökspersoner med en histologiskt bekräftad metastatisk solid tumör som har utvecklats efter behandling med godkända terapier eller för vilka det inte finns någon effektiv standardbehandling tillgänglig.

   B. Fas 2b: Försökspersoner med histologiskt bekräftad lokalt avancerad eller metastaserad magcancer som har utvecklats efter behandling med första linjens fluoropyrimidinbaserad kemoterapi, med PTEN-förlust genom immunhistokemi (IHC), PTEN-genabnormitet (PTEN-gendeletion eller funktionsförlustmutation). ) eller Fosfatidylinositol-4,5-bisfosfat 3-Kinase Catalytic Subunit Beta(PIK3CB) genabnormitet (förstärkning eller förstärkning av funktionsmutation) identifierad genom nästa generations sekvensering (NGS). Om patienten fick adjuvant kemoterapi efter kurativ gastrisk resektion och lymfkörteldissektion anses adjuvant kemoterapi vara den första linjens palliativa kemoterapi om sjukdomen återkom under adjuvant kemoterapi eller inom 6 månader efter avslutad adjuvant kemoterapi.

4. Patienter måste ha en mätbar sjukdom baserad på RECIST 1.1 (endast fas 2 del). Mätbar sjukdom kommer inte att krävas för inskrivning i fas1b-delen. Patienter med endast evaluerbar lesion (utan mätbar lesion) kan inkluderas i fas 1b-delen.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0-1

6. Patienter måste ha adekvat organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

   A. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L, B. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL, C. Trombocyter ≥ 100 x 109/L, D. Aspartattransaminas (AST) och/eller alanintransaminas (ALT) ≤ 3 × övre normalgräns (ULN) [Oavsett förekomst av levermetastaser kan endast försökspersoner som har ASAT/ALT ≤ 3 × ULN inkluderas i fas 1b-delen; I fas 2-delen kan försökspersoner med ASAT och/eller ALAT ≤ 5 X ULN inkluderas om de har levermetastaser] E. Totalt bilirubin: ≤ 1 × ULN; Försökspersoner med gallgångsobstruktion kommer att vara berättigade om de uppfyller kriterierna efter lämplig galldränering; Patienter med Gilberts syndrom ska också registreras efter att ha bekräftat att den totala bilirubinnivån ligger inom normalområdet genom ett uppföljande screeningtest F. Serumkreatininclearance >50 milliliter/min

7. Tillräcklig hjärtfunktion med korrigerat QT-intervall (QTc) < 470 ms
8. Patienter måste kunna svälja och behålla orala läkemedel
9. Serum β-humant koriongonadotropin (HCG) testade negativt inom 14 dagar före den första administreringen (endast kvinnor i fertil ålder).
10. Krav på preventivmedel måste följas.

Exklusions kriterier:

1. Läsioner i det aktiva centrala nervsystemet (CNS) (dvs de med radiologiskt instabila eller symtomatiska hjärnskador). För dem som får strålbehandling eller kirurgisk behandling kan försökspersonen skrivas in om patienten bibehålls utan tecken på CNS-sjukdomsprogression i mer än 4 veckor. Patienter med leptomeningeala metastaser är dock uteslutna.

2. Behandling med något av följande:

   • Nitrosourea eller mitomycin C inom 6 veckor efter den första dosen av studiebehandlingen
   • Eventuell cytotoxisk kemoterapi från en tidigare behandlingsregim inom 14 dagar. Om försökspersonen fick ett prövningsläkemedel från en annan klinisk prövning, kan patienten inkluderas efter 2 veckors senaste administrering och mer än 5 x halveringstid av prövningsläkemedlet. Om monoklonal antikroppsterapi gavs kan patienten inkluderas efter fyra veckor efter den sista dosen.
   • Starka eller måttliga inducerare eller hämmare av CYP3A4 inom 2 veckor före den första dosen av studiebehandlingen
   • Strålbehandling med ett brett strålningsfält inom 4 veckor eller strålbehandling med ett begränsat strålningsfält för palliation inom 2 veckor efter den första dosen av studiebehandlingen.
   • All tidigare exponering för en fosfatidylinositol 3-kinas (PI3K)-hämmare (inklusive selektiva eller pan-PI3K-hämmare), Akt, mammilian target of rapamycin (mTOR)-hämmare.
3. Historik av allogen benmärgstransplantation eller organtransplantation

4. Historik av annan primär cancer (exklusive magcancer):

   Undantag är:

   • Adekvat behandlad icke-melanom hudcancer (basalcells- eller skivepitelcancer), kurativt behandlad in situ cancer i livmoderhalsen, fullständigt resekerad sköldkörtelcancer utan fjärrmetastaser där all behandling har avslutats (Lämplig sårläkning krävs innan inskrivning till klinisk prövning )
   • Andra kurativt behandlade solida tumörer förutom magcancer utan tecken på återfall av sjukdomen minst 36 månader innan de deltog i denna studie

5. Kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom inklusive men inte begränsat till:

   • Akut kranskärlssyndrom inom 6 månader före påbörjandet av studieläkemedlet (inklusive hjärtinfarkt eller instabil angina, kranskärlsbypassoperation, perkutan kranskärlsintervention och stentning)
   • Aktuell hjärtsvikt eller tidigare historia av hjärtsvikt
   • Aktuell eller tidigare historia av kliniskt signifikant hjärtarytmi (t.ex. komplett vänster grenblock, tredje gradens hjärtblock)
   • Eventuella riskfaktorer som förlänger QTc eller ökar sannolikheten för arytmi, inklusive medicinering (t.ex. hjärtsvikt, hypokalemi, kongenitalt långt QT-syndrom, historia av Torsades de Pointes)
6. Ihållande okontrollerad hypertoni enligt definition av: systolisk >180 mmHg eller diastolisk >100 mmHg trots medicinsk behandling
7. Seropositivitet av HIV, eller känd aktiv hepatit B och/eller aktiv hepatit C-infektion. Hepatit B-bärare kan inkluderas om profylaktisk användning av ett antiviralt medel med minimal interaktion med CYP3A4 administreras för att hämma aktivering av hepatit B-virus (HBV) (t. Entecavir, adefovir)
8. Nedsatt mag-tarmfunktion eller gastrointestinala störningar (t.ex. obehandlade ulcerösa störningar; okontrollerat illamående, kräkningar eller diarré; absorptionsstörningssyndrom; tunntarmsresektion; ileostomi). Patienter med ileostomi kommer inte att tillåtas att registreras, men patienter med kolostomi kan inkluderas i denna studie.
9. Enligt utredarens bedömning är alla andra symtom och tillhörande sjukdom för vilka utredaren fastställt att deltagande i denna studie är kontraindicerat (t. Infektion/inflammation; allvarlig leverdysfunktion; bilateral diffus interstitiell lungsjukdom; okontrollerad njursjukdom; instabil hjärt- och lungsjukdom; hemorragisk sjukdom; tarmobstruktion; oförmögen att svälja orala piller; sociala och psykiska problem, etc)
10. Gravida eller ammande kvinnor.
11. Medicinska, psykiatriska, kognitiva eller andra tillstånd som kan störa försökspersonens förmåga att förstå studieinformationen, ge informerat samtycke, följa protokollprocessen eller slutföra den kliniska prövningen
12. Överkänslighet mot paklitaxel