AZD8186 a paklitaxel u pokročilého karcinomu žaludku

Kritéria pro zařazení:

1. Buďte ochotni podepsat písemný dokument informovaného souhlasu před jakýmikoli postupy specifickými pro studii
2. Věk ≥ 19 let pro muže a ženy

3. V každé fázi studie budou zařazeni subjekty, které splňují následující požadavky v příslušné fázi.

   A. Fáze 1b: Subjekty s histologicky potvrzeným metastatickým solidním nádorem, kteří po léčbě schválenými terapiemi progredovali nebo pro které není dostupná žádná standardní účinná terapie.

   B. Fáze 2b: Subjekty s histologicky potvrzeným lokálně pokročilým nebo metastatickým karcinomem žaludku, kteří progredovali po léčbě chemoterapií na bázi fluoropyrimidinu první linie, se ztrátou PTEN imunohistochemicky (IHC), abnormalitou genu PTEN (delece genu PTEN nebo ztráta funkční mutace ) nebo abnormalita genu fosfatidylinositol-4,5-bisfosfát 3-kinázy katalytické podjednotky Beta (PIK3CB) (amplifikace nebo zisk funkční mutace) identifikovaná sekvenováním nové generace (NGS). Pokud subjekt podstoupil adjuvantní chemoterapii po kurativní resekci žaludku a disekci lymfatických uzlin, je adjuvantní chemoterapie považována za paliativní chemoterapii první volby, pokud se onemocnění recidivovalo během adjuvantní chemoterapie nebo do 6 měsíců po dokončení adjuvantní chemoterapie.

4. Pacienti musí mít měřitelné onemocnění na základě RECIST 1.1 (pouze část 2. fáze). Pro zařazení do fáze 1b nebude vyžadováno měřitelné onemocnění. Do části fáze 1b mohou být zařazeni pacienti pouze s hodnotitelnou lézí (bez měřitelné léze).
5. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1

6. Pacienti musí mít odpovídající funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

   A. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l, B. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl, C. Krevní destičky ≥ 100 x 109/l, D. Aspartáttransamináza (AST) a/nebo alanintransamináza (ALT) ≤ 3 × horní hranice normálu (ULN) [Bez ohledu na přítomnost jaterních metastáz mohou být do fáze 1b zařazeni pouze subjekty, které mají AST/ALT ≤ 3 × ULN; V části fáze 2 mohou být zařazeni subjekty s AST a/nebo ALT ≤ 5 X ULN, pokud mají jaterní metastázy] E. Celkový bilirubin: ≤ 1 × ULN; Subjekty s obstrukcí žlučovodu budou způsobilé, pokud splňují kritéria po vhodné drenáži žluči; Pacienti s Gilbertovým syndromem by také měli být registrováni po potvrzení, že hladina celkového bilirubinu je v normálním rozmezí prostřednictvím následného screeningového testu F. Clearance kreatininu v séru >50 mililitrů/min

7. Adekvátní srdeční funkce s korigovaným QT intervalem (QTc) < 470 ms
8. Pacienti musí být schopni polykat a uchovávat perorální léky
9. Test na sérový β-lidský choriový gonadotropin (HCG) negativní do 14 dnů před prvním podáním (pouze ženy ve fertilním věku).
10. Je třeba dodržovat požadavky na antikoncepci.

Kritéria vyloučení:

1. Aktivní léze centrálního nervového systému (CNS) (tj. ty s radiologicky nestabilními nebo symptomatickými lézemi mozku). U těch, kteří dostávají ozařování nebo chirurgickou léčbu, může být subjekt zařazen, pokud je pacient udržován bez známky progrese onemocnění CNS po dobu delší než 4 týdny. Vyloučeni jsou však pacienti s leptomeningeálními metastázami.

2. Léčba kterýmkoli z následujících:

   • Nitrosomočovina nebo mitomycin C do 6 týdnů od první dávky studijní léčby
   • Jakákoli cytotoxická chemoterapie z předchozího léčebného režimu během 14 dnů. Pokud subjekt obdržel hodnocený lék z jiné klinické studie, může být subjekt zařazen po 2 týdnech od posledního podání a více než 5x poločasu zkoušeného léku. Pokud byla podána terapie monoklonálními protilátkami, subjekt může být zařazen po čtyřech týdnech po poslední dávce.
   • Silné nebo středně silné induktory nebo inhibitory CYP3A4 během 2 týdnů před první dávkou studijní léčby
   • Radioterapie se širokým polem záření do 4 týdnů nebo radioterapie s omezeným polem záření pro paliaci do 2 týdnů od první dávky studijní léčby.
   • Jakákoli předchozí expozice inhibitoru fosfatidylinositol 3-kinázy (PI3K) (včetně selektivních nebo pan PI3K inhibitorů), Akt, inhibitorů savčího cíle rapamycinu (mTOR).
3. Alogenní transplantace kostní dřeně nebo transplantace orgánů v anamnéze

4. Anamnéza jiné primární rakoviny (kromě rakoviny žaludku):

   Výjimky jsou:

   • Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže (bazaliom nebo spinocelulární karcinom), kurativně léčená in situ rakovina děložního čípku, kompletně resekovaná rakovina štítné žlázy bez vzdálených metastáz, u které byla dokončena veškerá léčba (před zařazením do klinické studie je vyžadováno vhodné hojení ran )
   • Jiné kurativně léčené solidní nádory kromě rakoviny žaludku bez známek recidivy onemocnění alespoň 36 měsíců před účastí v této studii

5. Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění včetně, ale bez omezení na:

   • Akutní koronární syndrom během 6 měsíců před zahájením léčby studovaným lékem (včetně infarktu myokardu nebo nestabilní anginy pectoris, operace bypassu koronární tepny, perkutánní koronární intervence a stentování)
   • Současné srdeční selhání nebo srdeční selhání v minulosti
   • Současná nebo minulá anamnéza klinicky významné srdeční arytmie (např. úplná blokáda levého raménka, srdeční blok třetího stupně)
   • Jakékoli rizikové faktory, které prodlužují QTc nebo zvyšují pravděpodobnost arytmie, včetně léků (např.: srdeční selhání, hypokalémie, vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, Torsades de Pointes v anamnéze)
6. Přetrvávající nekontrolovaná hypertenze definovaná jako: systolická >180 mmHg nebo diastolická >100 mmHg navzdory lékařské léčbě
7. Séropozitivita HIV nebo známé aktivní hepatitidy B a/nebo aktivní hepatitidy C. Nositelé hepatitidy B mohou být zařazeni, pokud je profylakticky podáváno antivirotikum s minimální interakcí s CYP3A4 k inhibici aktivace viru hepatitidy B (HBV) (např. Entecavir, adefovir)
8. Poškození gastrointestinálních funkcí nebo gastrointestinální poruchy (např. neléčené ulcerativní poruchy; nekontrolovaná nevolnost, zvracení nebo průjem; syndrom poruchy absorpce; resekce tenkého střeva; ileostomie). Pacienti s ileostomií nebudou moci být zařazeni, ale pacienti s kolostomií mohou být do této studie zařazeni.
9. Jak posoudil výzkumník, všechny ostatní symptomy a související onemocnění, u kterých výzkumník určil, že účast v této studii je kontraindikována (např. Infekce/zánět; těžká dysfunkce jater; bilaterální difuzní intersticiální plicní onemocnění; nekontrolované onemocnění ledvin; nestabilní onemocnění srdce a plic; hemoragické onemocnění; střevní obstrukce; neschopnost polykat perorální pilulky; sociální a psychické problémy atd.)
10. Těhotné nebo kojící ženy.
11. Zdravotní, psychiatrické, kognitivní nebo jiné stavy, které mohou narušovat schopnost subjektu porozumět informacím ze studie, poskytnout informovaný souhlas, dodržet protokol nebo dokončit klinickou studii
12. Hypersenzitivita na paklitaxel