AZD8186 et Paclitaxel dans le cancer gastrique avancé

Critère d'intégration:

1. Avoir la volonté de signer un document écrit de consentement éclairé avant toute procédure spécifique à l'étude
2. Âge ≥ 19 ans de l'homme et de la femme

3. À chaque phase de l'essai, les sujets qui satisfont aux exigences suivantes dans la phase appropriée seront inscrits.

   A. Phase 1b : Sujets avec une tumeur solide métastatique confirmée histologiquement qui a progressé après un traitement avec des thérapies approuvées ou pour lesquelles il n'existe pas de thérapie efficace standard disponible.

   B. Phase 2b : Sujets atteints d'un cancer gastrique localement avancé ou métastatique confirmé histologiquement ayant progressé après un traitement de première intention par une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine, avec perte de PTEN par immunohistochimie (IHC), anomalie du gène PTEN (délétion du gène PTEN ou perte de mutation de fonction ) ou Anomalie du gène Phosphatidylinositol-4,5-Bisphosphate 3-Kinase Catalytic Subunit Beta (PIK3CB) (amplification ou gain de mutation de fonction) identifiée par séquençage de nouvelle génération (NGS). Si le sujet a reçu une chimiothérapie adjuvante après une résection gastrique curative et un curage ganglionnaire, la chimiothérapie adjuvante est considérée comme la chimiothérapie palliative de première intention si la maladie est réapparue pendant la chimiothérapie adjuvante ou dans les 6 mois suivant la fin de la chimiothérapie adjuvante.

4. Les patients doivent avoir une maladie mesurable basée sur RECIST 1.1 (phase 2 uniquement). Une maladie mesurable ne sera pas requise pour l'inscription dans la partie phase1b. Les patients présentant uniquement une lésion évaluable (sans lésion mesurable) peuvent être inclus dans la partie de phase 1b.
5. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1

6. Les patients doivent avoir une fonction adéquate des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

   A. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 109/L, B. Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL, C. Plaquettes ≥ 100 x 109/L, D. Aspartate transaminase (AST) et/ou alanine transaminase (ALT) ≤ 3 × limite supérieure de la normale (LSN) [Indépendamment de la présence de métastases hépatiques, seuls les sujets qui ont AST/ALT ≤ 3 × LSN peuvent être inscrits dans la phase 1b ; Dans la phase 2, les sujets avec AST et/ou ALT ≤ 5 X LSN peuvent être recrutés s'ils ont des métastases hépatiques] E. Bilirubine totale : ≤ 1 × LSN ; Les sujets présentant une obstruction des voies biliaires seront éligibles s'ils répondent aux critères après un drainage biliaire approprié ; Les patients atteints du syndrome de Gilbert doivent également être enregistrés après avoir confirmé que le taux de bilirubine totale se situe dans la plage normale grâce à un test de dépistage de suivi F. Clairance de la créatinine sérique > 50 millilitres/min

7. Fonction cardiaque adéquate avec intervalle QT corrigé (QTc) < 470 msec
8. Les patients doivent être capables d'avaler et de retenir les médicaments oraux
9. Test sérique de β-gonadotrophine chorionique humaine (HCG) négatif dans les 14 jours précédant la première administration (femmes en âge de procréer uniquement).
10. Les exigences en matière de contraception doivent être respectées.

Critère d'exclusion:

1. Lésions actives du système nerveux central (SNC) (c'est-à-dire celles présentant des lésions cérébrales radiologiquement instables ou symptomatiques). Pour ceux qui reçoivent une radiothérapie ou un traitement chirurgical, le sujet peut être inscrit s'il est maintenu sans signe de progression de la maladie du SNC pendant plus de 4 semaines. Cependant, les patients présentant une métastase leptoméningée sont exclus.

2. Traitement avec l'un des éléments suivants :

   • Nitrosourée ou mitomycine C dans les 6 semaines suivant la première dose du traitement à l'étude
   • Toute chimiothérapie cytotoxique d'un schéma thérapeutique antérieur dans les 14 jours. Si le sujet a reçu un médicament expérimental d'un autre essai clinique, le sujet peut être inscrit après 2 semaines de la dernière administration et plus de 5 fois la demi-vie du médicament expérimental. Si un traitement par anticorps monoclonal a été administré, le sujet peut être inscrit quatre semaines après la dernière dose.
   • Inducteurs ou inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4 dans les 2 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude
   • Radiothérapie avec un large champ de rayonnement dans les 4 semaines ou radiothérapie avec un champ de rayonnement limité pour les soins palliatifs dans les 2 semaines suivant la première dose du traitement à l'étude.
   • Toute exposition antérieure à un inhibiteur de la phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) (y compris les inhibiteurs sélectifs ou pan PI3K), Akt, inhibiteurs de la cible mammilienne de la rapamycine (mTOR).
3. Antécédents de greffe allogénique de moelle osseuse ou de greffe d'organe

4. Antécédents d'un autre cancer primitif (hors cancer gastrique) :

   Les exceptions sont :

   • Cancer de la peau non mélanome traité de manière adéquate (carcinome basocellulaire ou épidermoïde), cancer in situ du col de l'utérus traité de manière curative, cancer de la thyroïde complètement réséqué sans métastase à distance dans lequel tous les traitements sont terminés (une cicatrisation appropriée est requise avant l'inscription à l'essai clinique )
   • Autres tumeurs solides traitées curativement à l'exception du cancer gastrique sans signe de récidive de la maladie au moins 36 mois avant de participer à cet essai

5. Maladie cardiovasculaire cliniquement significative, y compris, mais sans s'y limiter :

   • Syndrome coronarien aigu dans les 6 mois précédant le début du médicament à l'étude (y compris infarctus du myocarde ou angor instable, chirurgie de pontage coronarien, intervention coronarienne percutanée et stenting)
   • Insuffisance cardiaque actuelle ou antécédents d'insuffisance cardiaque
   • Antécédents actuels ou passés d'arythmie cardiaque cliniquement significative (p. ex., bloc de branche gauche complet, bloc cardiaque du troisième degré)
   • Tout facteur de risque qui allonge l'intervalle QTc ou augmente la probabilité d'arythmie, y compris les médicaments (par exemple : insuffisance cardiaque, hypokaliémie, syndrome du QT long congénital, antécédents de torsades de pointes)
6. Hypertension artérielle persistante non contrôlée telle que définie par : systolique > 180 mmHg ou diastolique > 100 mmHg malgré un traitement médical
7. Séropositivité du VIH, ou infection active connue de l'hépatite B et/ou de l'hépatite C active. Les porteurs de l'hépatite B peuvent être recrutés si l'utilisation prophylactique d'un agent antiviral avec une interaction minimale avec le CYP3A4 est administrée pour inhiber l'activation du virus de l'hépatite B (VHB) (par ex. Entécavir, adéfovir)
8. Altération de la fonction gastro-intestinale ou troubles gastro-intestinaux (par ex. troubles ulcéreux non traités; nausées, vomissements ou diarrhée incontrôlés ; syndrome de trouble de l'absorption ; résection de l'intestin grêle ; iléostomie). Les patients avec iléostomie ne seront pas autorisés à être inscrits, mais les patients avec colostomie peuvent être inscrits à cette étude.
9. Selon le jugement de l'investigateur, tous les autres symptômes et maladies associées pour lesquels l'investigateur a déterminé que la participation à cette étude est contre-indiquée (par ex. Infection/inflammation ; dysfonctionnement hépatique sévère; pneumopathie interstitielle diffuse bilatérale ; maladie rénale non contrôlée; maladie cardiaque et pulmonaire instable; maladie hémorragique; obstruction intestinale; incapable d'avaler des pilules orales; problèmes sociaux et psychologiques, etc.)
10. Femmes enceintes ou allaitantes.
11. Conditions médicales, psychiatriques, cognitives ou autres qui peuvent interférer avec la capacité du sujet à comprendre les informations de l'étude, à fournir le consentement éclairé, à suivre le processus du protocole ou à terminer l'essai clinique
12. Hypersensibilité au paclitaxel