AZD8186 og Paclitaxel i avansert gastrisk kreft

Inklusjonskriterier:

1. Ha vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument før eventuelle studiespesifikke prosedyrer
2. Alder ≥ 19 år på mann og kvinne

3. I hver fase av forsøket vil forsøkspersoner som oppfyller følgende krav i den aktuelle fasen bli registrert.

   A. Fase 1b: Personer med en histologisk bekreftet metastatisk solid svulst som har utviklet seg etter behandling med godkjente terapier eller som det ikke finnes noen standard effektiv terapi tilgjengelig for.

   B. Fase 2b: Personer med histologisk bekreftet lokalt avansert eller metastatisk gastrisk kreft som har progrediert etter behandling med førstelinje-fluoropyrimidin-basert kjemoterapi, med PTEN-tap ved immunhistokjemi (IHC), PTEN-genabnormitet (PTEN-gensletting eller tap av funksjonsmutasjon). ) eller Fosfatidylinositol-4,5-bisfosfat 3-Kinase Catalytic Subunit Beta(PIK3CB) genabnormitet (amplifikasjon eller forsterkning av funksjonsmutasjon) identifisert ved neste generasjons sekvensering (NGS). Dersom forsøkspersonen fikk adjuvant kjemoterapi etter kurativ gastrisk reseksjon og lymfeknutedisseksjon, anses adjuvant kjemoterapi å være førstelinje palliativ kjemoterapi dersom sykdommen gjentok seg under adjuvant kjemoterapi eller innen 6 måneder etter avsluttet adjuvant kjemoterapi.

4. Pasienter må ha målbar sykdom basert på RECIST 1.1 (kun fase 2 del). Målbar sykdom vil ikke være nødvendig for påmelding i fase1b-delen. Pasienter med kun evaluerbar lesjon (uten målbar lesjon) kan inkluderes i fase 1b-delen.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0-1

6. Pasienter må ha tilstrekkelig organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

   A. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 x 109/L, B. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL, C. Blodplater ≥ 100 x 109/L, D. Aspartattransaminase(AST) og/eller alanintransaminase(ALAT) ≤ 3 × øvre normalgrense (ULN) [Uavhengig av tilstedeværelsen av levermetastaser, kan bare personer som har ASAT/ALT ≤ 3 × ULN registreres i fase 1b-delen; I fase 2-delen kan forsøkspersoner med ASAT og/eller ALAT ≤ 5 X ULN inkluderes dersom de har levermetastaser] E. Totalt bilirubin: ≤ 1 × ULN; Personer med en gallegangobstruksjon vil være kvalifisert hvis de oppfyller kriteriene etter passende galledrenering; Pasienter med Gilbert syndrom bør også registreres etter å ha bekreftet at det totale bilirubinnivået er innenfor normalområdet gjennom en oppfølgingsscreeningstest F. Serumkreatininclearance >50 milliliter/min.

7. Tilstrekkelig hjertefunksjon med korrigert QT-intervall (QTc) < 470 msek.
8. Pasienter må kunne svelge og beholde orale medisiner
9. Serum β-humant koriongonadotropin (HCG) testet negativt innen 14 dager før første administrasjon (kun kvinner i fertil alder).
10. Krav til prevensjon må følges.

Ekskluderingskriterier:

1. Lesjoner i det aktive sentralnervesystemet (CNS) (dvs. de med radiologisk ustabile eller symptomatiske hjernelesjoner). For de som får strålebehandling eller kirurgisk behandling, kan forsøkspersonen innskrives dersom forsøkspersonen opprettholdes uten tegn på CNS-sykdomsprogresjon i mer enn 4 uker. Pasienter med leptomeningeale metastaser er imidlertid ekskludert.

2. Behandling med noen av følgende:

   • Nitrosourea eller mitomycin C innen 6 uker etter første dose av studiebehandlingen
   • Eventuell cytotoksisk kjemoterapi fra et tidligere behandlingsregime innen 14 dager. Hvis forsøkspersonen mottok et undersøkelseslegemiddel fra en annen klinisk utprøving, kan pasienten innrulleres etter 2 uker med siste administrering og mer enn 5 x halveringstid av undersøkelseslegemidlet. Dersom det ble gitt monoklonalt antistoffbehandling, kan pasienten innrulleres etter fire uker etter siste dose.
   • Sterke eller moderate induktorer eller hemmere av CYP3A4 innen 2 uker før den første dosen av studiebehandlingen
   • Strålebehandling med bredt strålefelt innen 4 uker eller strålebehandling med begrenset strålefelt for palliasjon innen 2 uker etter første dose studiebehandling.
   • All tidligere eksponering for en fosfatidylinositol 3-kinase (PI3K)-hemmer (inkludert selektive eller pan-PI3K-hemmere), Akt, mammilian target of rapamycin (mTOR)-hemmere.
3. Anamnese med allogen benmargstransplantasjon eller organtransplantasjon

4. Historie med annen primær kreft (unntatt magekreft):

   Unntak er:

   • Adekvat behandlet ikke-melanom hudkreft (basalcelle- eller plateepitelkarsinom), kurativt behandlet in situ kreft i livmorhalsen, fullstendig resekert kreft i skjoldbruskkjertelen uten fjernmetastaser der all behandling er fullført (passende sårheling er nødvendig før registrering av kliniske forsøk )
   • Andre kurativt behandlede solide svulster bortsett fra magekreft uten tegn på tilbakefall av sykdommen minst 36 måneder før de deltok i denne studien

5. Klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom inkludert, men ikke begrenset til:

   • Akutt koronarsyndrom innen 6 måneder før oppstart av studiemedikamentet (inkludert hjerteinfarkt eller ustabil angina, koronar bypass-operasjon, perkutan koronar intervensjon og stenting)
   • Nåværende hjertesvikt eller tidligere historie med hjertesvikt
   • Nåværende eller tidligere historie med klinisk signifikant hjertearytmi (f.eks. komplett venstre grenblokk, tredjegrads hjerteblokk)
   • Eventuelle risikofaktorer som forlenger QTc eller øker sannsynligheten for arytmi, inkludert medisiner (f.eks. hjertesvikt, hypokalemi, medfødt lang QT-syndrom, historie med Torsades de Pointes)
6. Vedvarende ukontrollert hypertensjon som definert av: systolisk >180 mmHg eller diastolisk >100 mmHg til tross for medisinsk behandling
7. Seropositivitet av HIV, eller kjent aktiv hepatitt B og/eller aktiv hepatitt C-infeksjon. Hepatitt B-bærere kan bli registrert hvis profylaktisk bruk av et antiviralt middel med minimal interaksjon med CYP3A4 administreres for å hemme hepatitt B-virus (HBV) aktivering (f. Entecavir, adefovir)
8. Nedsatt gastrointestinal funksjon eller gastrointestinale lidelser (f. ubehandlede ulcerøse lidelser; ukontrollert kvalme, oppkast eller diaré; absorpsjonsforstyrrelsessyndrom; tynntarmreseksjon; ileostomi). Pasienter med ileostomi vil ikke tillates å bli registrert, men pasienter med kolostomi kan bli registrert i denne studien.
9. Som bedømt av etterforskeren, alle andre symptomer og tilhørende sykdom som etterforskeren har fastslått at deltakelse i denne studien er kontraindisert for (f.eks. Infeksjon/betennelse; alvorlig leverdysfunksjon; bilateral diffus interstitiell lungesykdom; ukontrollert nyresykdom; ustabil hjerte- og lungesykdom; hemorragisk sykdom; tarmobstruksjon; ute av stand til å svelge orale piller; sosiale og psykologiske problemer osv.)
10. Gravide eller ammende kvinner.
11. Medisinske, psykiatriske, kognitive eller andre tilstander som kan forstyrre forsøkspersonens evne til å forstå studieinformasjonen, gi informert samtykke, følge protokollprosessen eller fullføre den kliniske studien
12. Overfølsomhet overfor paklitaksel