AZD8186 und Paclitaxel bei fortgeschrittenem Magenkrebs

Einschlusskriterien:

1. Seien Sie bereit, vor allen studienspezifischen Verfahren eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen
2. Alter ≥ 19 Jahre, männlich und weiblich

3. In jeder Phase des Versuchs werden Probanden eingeschrieben, die die folgenden Anforderungen in der entsprechenden Phase erfüllen.

   A. Phase 1b: Probanden mit einem histologisch bestätigten metastasierten soliden Tumor, deren Krankheit nach der Behandlung mit zugelassenen Therapien fortgeschritten ist oder für die keine wirksame Standardtherapie verfügbar ist.

   B. Phase 2b: Patienten mit histologisch bestätigtem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Magenkrebs, der nach der Behandlung mit einer Erstlinien-Chemotherapie auf Fluoropyrimidin-Basis fortgeschritten ist, mit PTEN-Verlust durch Immunhistochemie (IHC), PTEN-Genanomalie (PTEN-Gen-Deletion oder Funktionsverlustmutation). ) oder Phosphatidylinositol-4,5-Bisphosphate 3-Kinase Catalytic Subunit Beta(PIK3CB)-Genanomalie (Amplifikation oder Gain-of-Function-Mutation), identifiziert durch Next-Generation-Sequencing (NGS). Wenn der Proband nach einer kurativen Magenresektion und Lymphknotendissektion eine adjuvante Chemotherapie erhielt, gilt die adjuvante Chemotherapie als palliative Erstlinien-Chemotherapie, wenn die Krankheit während der adjuvanten Chemotherapie oder innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss der adjuvanten Chemotherapie erneut auftrat.

4. Patienten müssen eine messbare Krankheit basierend auf RECIST 1.1 haben (nur Phase-2-Teil). Für die Einschreibung in den Phase-1b-Teil ist keine messbare Krankheit erforderlich. Patienten mit nur auswertbaren Läsionen (ohne messbare Läsion) können in den Phase-1b-Teil aufgenommen werden.
5. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1

6. Die Patienten müssen über eine ausreichende Organ- und Knochenmarksfunktion verfügen, wie unten definiert:

   A. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l, B. Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl, C. Blutplättchen ≥ 100 x 109/l, D. Aspartattransaminase (AST) und/oder Alanintransaminase (ALT) ≤ 3 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) [Unabhängig vom Vorhandensein von Lebermetastasen können nur Probanden mit AST/ALT ≤ 3 × ULN in den Phase-1b-Teil aufgenommen werden; Im Phase-2-Teil können Probanden mit AST und/oder ALT ≤ 5 x ULN aufgenommen werden, wenn sie Lebermetastasen haben] E. Gesamtbilirubin: ≤ 1 x ULN; Personen mit einer Gallengangsobstruktion sind teilnahmeberechtigt, wenn sie nach angemessener Gallenableitung die Kriterien erfüllen; Patienten mit Gilbert-Syndrom sollten ebenfalls registriert werden, nachdem durch einen nachfolgenden Screening-Test bestätigt wurde, dass der Gesamtbilirubinspiegel im normalen Bereich liegt. F. Serumkreatinin-Clearance > 50 Milliliter/Minute

7. Ausreichende Herzfunktion mit korrigiertem QT-Intervall (QTc) < 470 ms
8. Patienten müssen in der Lage sein, orale Medikamente zu schlucken und aufzubewahren
9. Der Test auf β-humanes Choriongonadotropin (HCG) im Serum war innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Verabreichung negativ (nur Frauen im gebärfähigen Alter).
10. Die Vorschriften zur Empfängnisverhütung müssen eingehalten werden.

Ausschlusskriterien:

1. Aktive Läsionen des Zentralnervensystems (ZNS) (d. h. solche mit radiologisch instabilen oder symptomatischen Hirnläsionen). Für diejenigen, die eine Bestrahlung oder eine chirurgische Behandlung erhalten, kann der Proband eingeschrieben werden, wenn der Proband länger als 4 Wochen ohne Anzeichen eines Fortschreitens der ZNS-Erkrankung bleibt. Patienten mit leptomeningealen Metastasen sind jedoch ausgeschlossen.

2. Behandlung mit einem der folgenden:

   • Nitrosoharnstoff oder Mitomycin C innerhalb von 6 Wochen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung
   • Jede zytotoxische Chemotherapie aus einem früheren Behandlungsschema innerhalb von 14 Tagen. Wenn der Proband ein Prüfpräparat aus einer anderen klinischen Studie erhalten hat, kann der Proband nach zwei Wochen der letzten Verabreichung und mehr als dem Fünffachen der Halbwertszeit des Prüfpräparats aufgenommen werden. Wenn eine monoklonale Antikörpertherapie verabreicht wurde, kann der Proband vier Wochen nach der letzten Dosis aufgenommen werden.
   • Starke oder mäßige Induktoren oder Inhibitoren von CYP3A4 innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
   • Strahlentherapie mit einem breiten Strahlenfeld innerhalb von 4 Wochen oder Strahlentherapie mit einem begrenzten Strahlenfeld zur Linderung innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung.
   • Jegliche frühere Exposition gegenüber einem Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3K)-Inhibitor (einschließlich selektiver oder pan-PI3K-Inhibitoren), Akt, Säugetierziel von Rapamycin (mTOR)-Inhibitoren.
3. Vorgeschichte einer allogenen Knochenmarktransplantation oder Organtransplantation

4. Vorgeschichte einer anderen primären Krebserkrankung (ausgenommen Magenkrebs):

   Ausnahmen sind:

   • Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs (Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom), kurativ behandelter in situ-Gebärmutterhalskrebs, vollständig resezierter Schilddrüsenkrebs ohne Fernmetastasen, bei dem die gesamte Behandlung abgeschlossen ist (vor der Aufnahme in die klinische Studie ist eine angemessene Wundheilung erforderlich). )
   • Andere kurativ behandelte solide Tumoren außer Magenkrebs, bei denen mindestens 36 Monate vor der Teilnahme an dieser Studie keine Anzeichen eines erneuten Auftretens der Krankheit aufgetreten sind

5. Klinisch bedeutsame Herz-Kreislauf-Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

   • Akutes Koronarsyndrom innerhalb der 6 Monate vor Beginn der Studienmedikation (einschließlich Myokardinfarkt oder instabiler Angina pectoris, Koronararterien-Bypass-Operation, perkutane Koronarintervention und Stentimplantation)
   • Aktuelle Herzinsuffizienz oder frühere Herzinsuffizienz
   • Aktuelle oder frühere Vorgeschichte klinisch signifikanter Herzrhythmusstörungen (z. B. vollständiger Linksschenkelblock, Herzblock dritten Grades)
   • Alle Risikofaktoren, die QTc verlängern oder die Wahrscheinlichkeit einer Arrhythmie erhöhen, einschließlich Medikamenten (z. B. Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, angeborenes langes QT-Syndrom, Torsades de Pointes in der Vorgeschichte)
6. Anhaltende unkontrollierte Hypertonie im Sinne von: systolisch >180 mmHg oder diastolisch >100 mmHg trotz medizinischer Behandlung
7. Seropositivität von HIV oder bekannte aktive Hepatitis-B- und/oder aktive Hepatitis-C-Infektion. Hepatitis-B-Träger können aufgenommen werden, wenn prophylaktisch ein antiviraler Wirkstoff mit minimaler Wechselwirkung mit CYP3A4 verabreicht wird, um die Aktivierung des Hepatitis-B-Virus (HBV) zu hemmen (z. B. Entecavir, Adefovir)
8. Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion oder Magen-Darm-Störungen (z. unbehandelte ulzerative Erkrankungen; unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen oder Durchfall; Absorptionsstörungssyndrom; Dünndarmresektion; Ileostomie). Patienten mit Ileostomie dürfen nicht aufgenommen werden, Patienten mit Kolostomie können jedoch in diese Studie aufgenommen werden.
9. Nach Einschätzung des Prüfarztes sind alle anderen Symptome und damit verbundenen Krankheiten, für die der Prüfer festgestellt hat, dass die Teilnahme an dieser Studie kontraindiziert ist (z. B. Infektion/Entzündung; schwere Leberfunktionsstörung; bilaterale diffuse interstitielle Lungenerkrankung; unkontrollierte Nierenerkrankung; instabile Herz- und Lungenerkrankung; hämorrhagische Erkrankung; Darmverschluss; nicht in der Lage, orale Pillen zu schlucken; soziale und psychologische Probleme usw.)
10. Schwangere oder stillende Frauen.
11. Medizinische, psychiatrische, kognitive oder andere Erkrankungen, die die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen können, die Studieninformationen zu verstehen, die Einverständniserklärung abzugeben, den Protokollprozess zu befolgen oder die klinische Studie abzuschließen
12. Überempfindlichkeit gegen Paclitaxel