AZD8186 и паклитаксел при распространенном раке желудка

Критерии включения:

1. Иметь готовность подписать письменный документ об информированном согласии до проведения каких-либо конкретных процедур исследования.
2. Возраст ≥ 19 лет, мужчины и женщины

3. На каждом этапе испытания будут зачислены субъекты, отвечающие следующим требованиям на соответствующем этапе.

   A. Фаза 1b: Субъекты с гистологически подтвержденной метастатической солидной опухолью, которая прогрессировала после лечения одобренными методами лечения или для которых не существует стандартной эффективной терапии.

   B. Фаза 2b: Субъекты с гистологически подтвержденным местнораспространенным или метастатическим раком желудка, который прогрессировал после лечения химиотерапией на основе фторпиримидина первой линии, с потерей PTEN с помощью иммуногистохимии (IHC), аномалией гена PTEN (делеция гена PTEN или мутация потери функции). ) или аномалии гена фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат-3-киназы каталитической субъединицы бета (PIK3CB) (амплификация или мутация с усилением функции), выявленные с помощью секвенирования нового поколения (NGS). Если субъект получил адъювантную химиотерапию после лечебной резекции желудка и диссекции лимфатических узлов, адъювантная химиотерапия считается паллиативной химиотерапией первой линии, если заболевание рецидивировало во время адъювантной химиотерапии или в течение 6 месяцев после завершения адъювантной химиотерапии.

4. У пациентов должно быть измеримое заболевание на основании RECIST 1.1 (только часть фазы 2). Измеримое заболевание не требуется для зачисления в часть фазы 1b. Пациенты только с поддающимся оценке поражением (без поддающегося измерению поражения) могут быть зачислены в часть фазы 1b.
5. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-1

6. Пациенты должны иметь адекватную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

   A. Абсолютное число нейтрофилов (ANC) ≥ 1,5 x 109/л, B. Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл, C. Тромбоциты ≥ 100 x 109/л, D. Аспартаттрансаминаза (АСТ) и/или аланинтрансаминаза (АЛТ) ≤ 3 × верхний предел нормы (ВГН) [Независимо от наличия метастазов в печени, только субъекты, у которых АСТ/АЛТ ≤ 3 × ВГН, могут быть зачислены в часть фазы 1b; В часть фазы 2 могут быть включены субъекты с АСТ и/или АЛТ ≤ 5 X ВГН, если у них есть метастазы в печень] E. Общий билирубин: ≤ 1 × ВГН; Субъекты с обструкцией желчных протоков будут иметь право на участие, если они соответствуют критериям после соответствующего дренирования желчи; Пациенты с синдромом Жильбера также должны быть зарегистрированы после подтверждения того, что уровень общего билирубина находится в пределах нормы с помощью последующего скринингового теста F. Клиренс креатинина сыворотки >50 мл/мин

7. Адекватная сердечная функция с корригированным интервалом QT (QTc) < 470 мс
8. Пациенты должны иметь возможность глотать и удерживать пероральные лекарства.
9. Анализ сыворотки на хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) отрицательный в течение 14 дней до первого введения (только женщины детородного возраста).
10. Необходимо соблюдать требования по контрацепции.

Критерий исключения:

1. Активные поражения центральной нервной системы (ЦНС) (то есть с рентгенологически нестабильными или симптоматическими поражениями головного мозга). Для тех, кто получает лучевое или хирургическое лечение, субъект может быть зачислен, если субъект поддерживается без признаков прогрессирования заболевания ЦНС в течение более 4 недель. Однако исключены пациенты с лептоменингеальными метастазами.

2. Лечение любым из следующих препаратов:

   • Нитромочевина или митомицин С в течение 6 недель после первой дозы исследуемого препарата
   • Любая цитотоксическая химиотерапия из предыдущей схемы лечения в течение 14 дней. Если субъект получил исследуемый препарат из другого клинического испытания, субъект может быть включен в исследование после 2 недель после последнего введения и периода полувыведения исследуемого препарата более чем в 5 раз. Если проводилась терапия моноклональными антителами, субъект может быть включен в исследование через четыре недели после введения последней дозы.
   • Сильные или умеренные индукторы или ингибиторы CYP3A4 в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата
   • Лучевая терапия с широким полем излучения в течение 4 недель или лучевая терапия с ограниченным полем излучения для паллиативного лечения в течение 2 недель после первой дозы исследуемого лечения.
   • Любое предыдущее воздействие ингибитора фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K) (включая селективные или пан-ингибиторы PI3K), Akt, ингибиторов рапамицина-мишени для млекопитающих (mTOR).
3. История аллогенной трансплантации костного мозга или трансплантации органов

4. История другого первичного рака (за исключением рака желудка):

   Исключения:

   • Адекватно пролеченный немеланомный рак кожи (базальноклеточный или плоскоклеточный рак), радикально пролеченный рак шейки матки in situ, полностью резецированный рак щитовидной железы без отдаленных метастазов, при котором все лечение было завершено (до включения в клиническое исследование требуется надлежащее заживление раны) )
   • Другие солидные опухоли, подвергшиеся радикальному лечению, за исключением рака желудка, при отсутствии признаков рецидива заболевания по крайней мере за 36 месяцев до участия в этом исследовании.

5. Клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, включая, но не ограничиваясь:

   • Острый коронарный синдром в течение 6 месяцев до начала приема исследуемого препарата (включая инфаркт миокарда или нестабильную стенокардию, аортокоронарное шунтирование, чрескожное коронарное вмешательство и стентирование)
   • Текущая сердечная недостаточность или сердечная недостаточность в анамнезе
   • Наличие в анамнезе или в анамнезе клинически значимой сердечной аритмии (например, полная блокада левой ножки пучка Гиса, блокада сердца третьей степени)
   • Любые факторы риска, которые удлиняют интервал QTc или увеличивают вероятность аритмии, включая медикаментозное лечение (например, сердечная недостаточность, гипокалиемия, врожденный синдром удлиненного интервала QT, пируэтная тахикардия в анамнезе)
6. Стойкая неконтролируемая гипертензия, определяемая как: систолическое > 180 мм рт. ст. или диастолическое > 100 мм рт. ст., несмотря на медикаментозное лечение.
7. Серопозитивный ВИЧ или известный активный гепатит В и/или активный гепатит С. Носители гепатита В могут быть зачислены, если профилактическое использование противовирусного агента с минимальным взаимодействием с CYP3A4 вводится для подавления активации вируса гепатита В (HBV) (например, энтекавир, адефовир)
8. Нарушение функции желудочно-кишечного тракта или желудочно-кишечные расстройства (например. невылеченные язвенные заболевания; неконтролируемая тошнота, рвота или диарея; синдром нарушения всасывания; резекция тонкой кишки; илеостома). Пациенты с илеостомой не могут быть включены в исследование, но пациенты с колостомией могут быть включены в это исследование.
9. По мнению исследователя, все другие симптомы и сопутствующие заболевания, в отношении которых исследователь определил, что участие в этом исследовании противопоказано (например, Инфекция/воспаление; тяжелая дисфункция печени; двустороннее диффузное интерстициальное заболевание легких; неконтролируемое заболевание почек; нестабильная болезнь сердца и легких; геморрагическая болезнь; кишечная непроходимость; не может глотать пероральные таблетки; социальные и психологические проблемы и др.)
10. Беременные или кормящие женщины.
11. Медицинские, психиатрические, когнитивные или другие состояния, которые могут помешать субъекту понять информацию об исследовании, дать информированное согласие, следовать процессу протокола или завершить клиническое исследование.
12. Повышенная чувствительность к паклитакселу