AZD8186 y Paclitaxel en cáncer gástrico avanzado

Criterios de inclusión:

1. Tener la voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento específico del estudio.
2. Edad ≥ 19 años de hombres y mujeres

3. En cada fase del ensayo, se inscribirán los sujetos que cumplan los siguientes requisitos en la fase correspondiente.

   A. Fase 1b: Sujetos con un tumor sólido metastásico confirmado histológicamente que ha progresado después del tratamiento con terapias aprobadas o para los que no existe una terapia eficaz estándar disponible.

   B. Fase 2b: Sujetos con cáncer gástrico localmente avanzado o metastásico confirmado histológicamente que ha progresado después del tratamiento con quimioterapia de primera línea basada en fluoropirimidina, con pérdida de PTEN por inmunohistoquímica (IHC), anomalía del gen PTEN (deleción del gen PTEN o mutación de pérdida de función ) o anomalía del gen de la subunidad beta catalítica de fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato 3-quinasa (PIK3CB) (amplificación o mutación de ganancia de función) identificada mediante secuenciación de próxima generación (NGS). Si el sujeto recibió quimioterapia adyuvante después de la resección gástrica curativa y la disección de los ganglios linfáticos, la quimioterapia adyuvante se considera la quimioterapia paliativa de primera línea si la enfermedad recurrió durante la quimioterapia adyuvante o dentro de los 6 meses posteriores a la finalización de la quimioterapia adyuvante.

4. Los pacientes deben tener una enfermedad medible basada en RECIST 1.1 (solo parte de la Fase 2). No se requerirá una enfermedad medible para la inscripción en la fase 1b. Los pacientes con lesión evaluable únicamente (sin lesión medible) pueden inscribirse en la parte de la fase 1b.
5. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-1

6. Los pacientes deben tener una función adecuada de los órganos y la médula como se define a continuación:

   A. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L, B. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL, C. Plaquetas ≥ 100 x 109/L, D. Aspartato transaminasa (AST) y/o alanina transaminasa (ALT) ≤ 3 × límite superior de lo normal (LSN) [Independientemente de la presencia de metástasis hepáticas, solo los sujetos que tienen AST/ALT ≤ 3 × LSN pueden inscribirse en la parte de la fase 1b; En la parte de la fase 2, los sujetos con AST y/o ALT ≤ 5 X LSN pueden inscribirse si tienen metástasis hepáticas] E. Bilirrubina total: ≤ 1 × LSN; Los sujetos con obstrucción del conducto biliar serán elegibles si cumplen los criterios después de un drenaje biliar adecuado; Los pacientes con síndrome de Gilbert también deben registrarse después de confirmar que el nivel de bilirrubina total se encuentra dentro del rango normal a través de una prueba de detección de seguimiento F. Aclaramiento de creatinina sérica >50 mililitros/min

7. Función cardíaca adecuada con intervalo QT corregido (QTc) < 470 ms
8. Los pacientes deben poder tragar y retener los medicamentos orales.
9. Prueba de gonadotropina coriónica humana (HCG) β en suero negativa dentro de los 14 días anteriores a la primera administración (solo mujeres en edad fértil).
10. Se deben seguir los requisitos para la anticoncepción.

Criterio de exclusión:

1. Lesiones activas del sistema nervioso central (SNC) (es decir, aquellas con lesiones cerebrales radiológicamente inestables o sintomáticas). Para aquellos que reciben radiación o tratamiento quirúrgico, el sujeto puede inscribirse si se mantiene sin evidencia de progresión de la enfermedad del SNC durante más de 4 semanas. Sin embargo, se excluyen los pacientes con metástasis leptomeníngea.

2. Tratamiento con cualquiera de los siguientes:

   • Nitrosourea o mitomicina C dentro de las 6 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
   • Cualquier quimioterapia citotóxica de un régimen de tratamiento anterior dentro de los 14 días. Si el sujeto recibió un fármaco en investigación de otro ensayo clínico, el sujeto puede inscribirse después de 2 semanas de la última administración y más de 5 veces la vida media del fármaco en investigación. Si se administró terapia con anticuerpos monoclonales, el sujeto puede inscribirse después de cuatro semanas después de la última dosis.
   • Inductores o inhibidores potentes o moderados de CYP3A4 en las 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
   • Radioterapia con un campo amplio de radiación dentro de las 4 semanas o radioterapia con un campo limitado de radiación para paliación dentro de las 2 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
   • Cualquier exposición previa a un inhibidor de la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K) (incluidos los inhibidores selectivos o pan PI3K), Akt, inhibidores de la diana de rapamicina en mamíferos (mTOR).
3. Antecedentes de trasplante alogénico de médula ósea o trasplante de órganos

4. Antecedentes de otro cáncer primario (excepto cáncer gástrico):

   Las excepciones son:

   • Cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente (carcinoma de células basales o de células escamosas), cáncer de cuello uterino in situ tratado de forma curativa, cáncer de tiroides completamente resecado sin metástasis a distancia en el que se haya completado todo el tratamiento (se requiere una cicatrización adecuada de la herida antes de la inscripción en el ensayo clínico )
   • Otros tumores sólidos tratados curativamente excepto el cáncer gástrico sin evidencia de recurrencia de la enfermedad al menos 36 meses antes de participar en este ensayo

5. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa que incluye pero no se limita a:

   • Síndrome coronario agudo dentro de los 6 meses anteriores al inicio del fármaco del estudio (incluido infarto de miocardio o angina inestable, cirugía de injerto de derivación de arteria coronaria, intervención coronaria percutánea y colocación de stent)
   • Insuficiencia cardíaca actual o antecedentes de insuficiencia cardíaca
   • Antecedentes actuales o pasados ​​de arritmia cardíaca clínicamente significativa (p. ej., bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de tercer grado)
   • Cualquier factor de riesgo que prolongue el intervalo QTc o aumente la probabilidad de arritmia, incluida la medicación (p. ej., insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, síndrome de QT prolongado congénito, antecedentes de Torsades de Pointes)
6. Hipertensión persistente no controlada definida por: sistólica >180 mmHg o diastólica >100 mmHg a pesar del tratamiento médico
7. Seropositividad al VIH, o hepatitis B activa conocida y/o infección por hepatitis C activa. Los portadores de hepatitis B pueden inscribirse si se administra el uso profiláctico de un agente antiviral con una interacción mínima con CYP3A4 para inhibir la activación del virus de la hepatitis B (VHB) (p. entecavir, adefovir)
8. Deterioro de la función gastrointestinal o trastornos gastrointestinales (p. trastornos ulcerosos no tratados; náuseas, vómitos o diarrea no controlados; síndrome de trastorno de absorción; resección del intestino delgado; ileostomía). No se permitirá la inscripción de pacientes con ileostomía, pero los pacientes con colostomía pueden inscribirse en este estudio.
9. A juicio del investigador, todos los demás síntomas y enfermedades asociadas para los que el investigador determinó que la participación en este estudio está contraindicada (p. Infección/inflamación; disfunción hepática grave; enfermedad pulmonar intersticial difusa bilateral; enfermedad renal no controlada; enfermedad cardíaca y pulmonar inestable; enfermedad hemorrágica; obstrucción intestinal; incapaz de tragar pastillas orales; problemas sociales y psicológicos, etc.)
10. Mujeres embarazadas o lactantes.
11. Condiciones médicas, psiquiátricas, cognitivas u otras que puedan interferir con la capacidad del sujeto para comprender la información del estudio, brindar el consentimiento informado, seguir el proceso del protocolo o completar el ensayo clínico.
12. Hipersensibilidad al paclitaxel