AZD8186 i paklitaksel w zaawansowanym raku żołądka

Kryteria przyjęcia:

1. Wyraź gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody przed jakimikolwiek procedurami związanymi z badaniem
2. Wiek ≥ 19 lat dla mężczyzn i kobiet

3. Do każdej fazy badania zostaną włączeni uczestnicy, którzy spełnią następujące wymagania w odpowiedniej fazie.

   A. Faza 1b: pacjenci z potwierdzonym histologicznie guzem litym z przerzutami, u których doszło do progresji po leczeniu zatwierdzonymi terapiami lub dla których nie ma dostępnej standardowej skutecznej terapii.

   B. Faza 2b: Pacjenci z histologicznie potwierdzonym miejscowo zaawansowanym rakiem żołądka lub rakiem żołądka z przerzutami, u których doszło do progresji po chemioterapii pierwszego rzutu opartej na fluoropirymidynie, z utratą PTEN metodą immunohistochemiczną (IHC), nieprawidłowością genu PTEN (delecja genu PTEN lub mutacja powodująca utratę funkcji) ) lub nieprawidłowość genu fosfatydyloinozytolu-4,5-bisfosforanu 3-kinazy katalitycznej podjednostki beta (PIK3CB) (amplifikacja lub mutacja wzmocnienia funkcji) zidentyfikowana za pomocą sekwencjonowania nowej generacji (NGS). Jeśli pacjent otrzymał chemioterapię uzupełniającą po radykalnej resekcji żołądka i limfadenektomii, chemioterapię adiuwantową uważa się za chemioterapię paliatywną pierwszego rzutu, jeśli choroba nawróciła w trakcie chemioterapii uzupełniającej lub w ciągu 6 miesięcy po zakończeniu chemioterapii uzupełniającej.

4. Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę w oparciu o kryteria RECIST 1.1 (tylko część fazy 2). Mierzalna choroba nie będzie wymagana do włączenia do części fazy 1b. Pacjenci ze zmianami możliwymi do oceny (bez zmian mierzalnych) mogą zostać włączeni do części fazy 1b.
5. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1

6. Pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

   A. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 x 109/l, B. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl, C. Liczba płytek krwi ≥ 100 x 109/l, D. Transaminaza asparaginianowa (AST) i/lub transaminaza alaninowa (ALT) ≤ 3 × górna granica normy (GGN) [Niezależnie od obecności przerzutów do wątroby, tylko osoby z AST/ALT ≤ 3 × GGN mogą zostać włączone do części fazy 1b; W części fazy 2 osoby z AST i/lub ALT ≤ 5 x GGN mogą zostać włączone, jeśli mają przerzuty do wątroby] E. Bilirubina całkowita: ≤ 1 x GGN; Osoby z niedrożnością dróg żółciowych będą kwalifikować się, jeśli spełnią kryteria po odpowiednim drenażu żółci; Pacjentów z zespołem Gilberta należy również zarejestrować po potwierdzeniu, że stężenie bilirubiny całkowitej mieści się w normie za pomocą kontrolnego badania przesiewowego F. Klirens kreatyniny w surowicy >50 mililitrów/min

7. Odpowiednia czynność serca ze skorygowanym odstępem QT (QTc) < 470 ms
8. Pacjenci muszą być w stanie połykać i zatrzymywać leki doustne
9. Ujemny wynik testu β-ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (HCG) w surowicy w ciągu 14 dni przed pierwszym podaniem (tylko kobiety w wieku rozrodczym).
10. Należy przestrzegać wymagań dotyczących antykoncepcji.

Kryteria wyłączenia:

1. Aktywne uszkodzenia ośrodkowego układu nerwowego (OUN) (tj. te z niestabilnymi radiologicznie lub objawowymi uszkodzeniami mózgu). W przypadku tych, którzy otrzymują radioterapię lub leczenie chirurgiczne, pacjent może zostać włączony, jeśli pacjent jest utrzymywany bez objawów progresji choroby OUN przez ponad 4 tygodnie. Wykluczeni są jednak chorzy z przerzutami do opon mózgowo-rdzeniowych.

2. Leczenie dowolnym z poniższych:

   • nitrozomocznika lub mitomycyny C w ciągu 6 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku
   • Jakakolwiek chemioterapia cytotoksyczna z poprzedniego schematu leczenia w ciągu 14 dni. Jeśli pacjent otrzymał badany lek z innego badania klinicznego, można go włączyć po 2 tygodniach od ostatniego podania i ponad 5-krotnym okresie półtrwania badanego leku. Jeśli podano terapię przeciwciałem monoklonalnym, pacjenta można włączyć po czterech tygodniach od ostatniej dawki.
   • Silne lub umiarkowane induktory lub inhibitory CYP3A4 w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku
   • Radioterapia szerokim polem promieniowania w ciągu 4 tygodni lub radioterapia ograniczonym polem promieniowania w leczeniu paliatywnym w ciągu 2 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku.
   • Jakakolwiek wcześniejsza ekspozycja na inhibitor 3-kinazy fosfatydyloinozytolu (PI3K) (w tym selektywne lub pan-inhibitory PI3K), Akt, inhibitory ssaczego celu rapamycyny (mTOR).
3. Historia allogenicznego przeszczepu szpiku kostnego lub przeszczepu narządu

4. Historia innego pierwotnego raka (z wyłączeniem raka żołądka):

   Wyjątki to:

   • Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry (rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy), wyleczalny rak szyjki macicy in situ, całkowicie wycięty rak tarczycy bez przerzutów odległych, w przypadku którego ukończono całe leczenie (przed włączeniem do badania klinicznego wymagane jest odpowiednie wygojenie rany )
   • Inne wyleczone guzy lite, z wyjątkiem raka żołądka, bez dowodów nawrotu choroby co najmniej 36 miesięcy przed udziałem w tym badaniu

5. Klinicznie istotna choroba układu krążenia, w tym między innymi:

   • Ostry zespół wieńcowy w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem stosowania badanego leku (w tym zawał mięśnia sercowego lub niestabilna dławica piersiowa, operacja pomostowania aortalno-wieńcowego, przezskórna interwencja wieńcowa i stentowanie)
   • Obecna niewydolność serca lub przebyta niewydolność serca
   • Obecna lub przebyta klinicznie istotna arytmia serca (np. całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok przedsionkowo-komorowy trzeciego stopnia)
   • Wszelkie czynniki ryzyka wydłużające odstęp QTc lub zwiększające prawdopodobieństwo wystąpienia arytmii, w tym leki (np. niewydolność serca, hipokaliemia, wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, Torsades de Pointes w wywiadzie)
6. Utrzymujące się niekontrolowane nadciśnienie tętnicze zdefiniowane jako: skurczowe >180 mmHg lub rozkurczowe >100 mmHg pomimo leczenia
7. Seropozytywność w kierunku HIV lub znane aktywne zapalenie wątroby typu B i/lub aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C. Nosiciele wirusa zapalenia wątroby typu B mogą zostać włączeni do badania, jeśli profilaktycznie podaje się lek przeciwwirusowy o minimalnej interakcji z CYP3A4 w celu zahamowania aktywacji wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) (np. Entekawir, adefowir)
8. Zaburzenia czynności przewodu pokarmowego lub zaburzenia żołądkowo-jelitowe (np. nieleczone choroby wrzodowe; niekontrolowane nudności, wymioty lub biegunka; zespół zaburzeń wchłaniania; resekcja jelita cienkiego; ileostomia). Pacjenci z ileostomią nie zostaną włączeni, ale pacjenci z kolostomią mogą zostać włączeni do tego badania.
9. Według oceny badacza, wszystkie inne objawy i związane z nimi choroby, w przypadku których badacz stwierdził, że udział w tym badaniu jest przeciwwskazany (np. Infekcja/zapalenie; ciężka dysfunkcja wątroby; obustronna rozlana śródmiąższowa choroba płuc; niekontrolowana choroba nerek; niestabilna choroba serca i płuc; choroba krwotoczna; niedrożność jelit; niezdolność do połykania tabletek doustnych; problemy społeczne i psychologiczne itp.)
10. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
11. Warunki medyczne, psychiatryczne, poznawcze lub inne, które mogą zakłócać zdolność uczestnika do zrozumienia informacji o badaniu, wyrażenia świadomej zgody, postępowania zgodnie z protokołem lub ukończenia badania klinicznego
12. Nadwrażliwość na paklitaksel