AZD8186 e Paclitaxel nel carcinoma gastrico avanzato

Criterio di inclusione:

1. Avere la disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto prima di qualsiasi procedura specifica dello studio
2. Età ≥ 19 anni di maschi e femmine

3. Ad ogni fase della sperimentazione verranno arruolati soggetti che nella fase opportuna soddisfino i seguenti requisiti.

   A. Fase 1b: Soggetti con tumore solido metastatico istologicamente confermato che è progredito dopo il trattamento con terapie approvate o per i quali non è disponibile una terapia efficace standard.

   B. Fase 2b: Soggetti con carcinoma gastrico localmente avanzato o metastatico confermato istologicamente che è progredito dopo il trattamento con chemioterapia di prima linea a base di fluoropirimidina, con perdita di PTEN mediante immunoistochimica (IHC), anomalia del gene PTEN (delezione del gene PTEN o mutazione della perdita di funzione ) o anomalia del gene fosfatidilinositolo-4,5-bisfosfato 3-chinasi della subunità catalitica beta (PIK3CB) (amplificazione o mutazione con guadagno di funzione) identificata dal sequenziamento di nuova generazione (NGS). Se il soggetto ha ricevuto chemioterapia adiuvante dopo resezione gastrica curativa e dissezione linfonodale, la chemioterapia adiuvante è considerata la chemioterapia palliativa di prima linea se la malattia si è ripresentata durante la chemioterapia adiuvante o entro 6 mesi dal completamento della chemioterapia adiuvante.

4. I pazienti devono avere una malattia misurabile basata su RECIST 1.1 (solo parte Fase 2). La malattia misurabile non sarà richiesta per l'iscrizione alla fase 1b. I pazienti con sola lesione valutabile (senza lesione misurabile) possono essere arruolati nella parte di fase 1b.
5. Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0-1

6. I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

   A. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L, B. Emoglobina ≥ 9,0 g/dL, C. Piastrine ≥ 100 x 109/L, D. Aspartato transaminasi (AST) e/o alanina transaminasi (ALT) ≤ 3 × limite superiore della norma (ULN) [Indipendentemente dalla presenza di metastasi epatiche, solo i soggetti con AST/ALT ≤ 3 × ULN possono essere arruolati nella parte di fase 1b; Nella parte di fase 2, i soggetti con AST e/o ALT ≤ 5 X ULN possono essere arruolati se hanno metastasi epatiche] E. Bilirubina totale: ≤ 1 × ULN; I soggetti con ostruzione del dotto biliare saranno idonei se soddisfano i criteri dopo un appropriato drenaggio della bile; I pazienti con sindrome di Gilbert devono essere registrati anche dopo aver confermato che il livello di bilirubina totale rientra nell'intervallo normale attraverso un test di screening di follow-up F. Clearance della creatinina sierica >50 millilitri/min

7. Funzionalità cardiaca adeguata con intervallo QT corretto (QTc) < 470 msec
8. I pazienti devono essere in grado di deglutire e trattenere i farmaci orali
9. Test sierico della β-gonadotropina corionica umana (HCG) negativo entro 14 giorni prima della prima somministrazione (solo donne in età fertile).
10. Devono essere rispettati i requisiti per la contraccezione.

Criteri di esclusione:

1. Lesioni attive del sistema nervoso centrale (SNC) (cioè quelle con lesioni cerebrali radiologicamente instabili o sintomatiche). Per coloro che ricevono radiazioni o trattamento chirurgico, il soggetto può essere arruolato se il soggetto viene mantenuto senza evidenza di progressione della malattia del sistema nervoso centrale per più di 4 settimane. Tuttavia, i pazienti con metastasi leptomeningee sono esclusi.

2. Trattamento con uno dei seguenti:

   • Nitrosourea o mitomicina C entro 6 settimane dalla prima dose del trattamento in studio
   • Qualsiasi chemioterapia citotossica da un precedente regime di trattamento entro 14 giorni. Se il soggetto ha ricevuto un farmaco sperimentale da un altro studio clinico, il soggetto può essere arruolato dopo 2 settimane dall'ultima somministrazione e oltre 5 volte l'emivita del farmaco sperimentale. Se è stata somministrata la terapia con anticorpi monoclonali, il soggetto può essere arruolato dopo quattro settimane dall'ultima dose.
   • Induttori o inibitori forti o moderati del CYP3A4 entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio
   • Radioterapia con un ampio campo di radiazioni entro 4 settimane o radioterapia con un campo limitato di radiazioni per palliazione entro 2 settimane dalla prima dose del trattamento in studio.
   • Qualsiasi precedente esposizione a un inibitore della fosfatidilinositolo 3-chinasi (PI3K) (inclusi inibitori selettivi o pan PI3K), Akt, target mammiliano della rapamicina (mTOR) inibitori.
3. Storia di trapianto allogenico di midollo osseo o trapianto di organi

4. Storia di un altro cancro primario (escluso il cancro gastrico):

   Le eccezioni sono:

   • Carcinoma cutaneo non melanoma adeguatamente trattato (carcinoma a cellule basali o a cellule squamose), carcinoma della cervice in situ trattato in modo curativo, carcinoma tiroideo completamente asportato senza metastasi a distanza in cui tutto il trattamento è stato completato (è richiesta un'appropriata guarigione della ferita prima dell'arruolamento nella sperimentazione clinica )
   • Altri tumori solidi trattati in modo curativo ad eccezione del cancro gastrico senza evidenza di recidiva della malattia almeno 36 mesi prima della partecipazione a questo studio

5. Malattie cardiovascolari clinicamente significative incluse ma non limitate a:

   • Sindrome coronarica acuta nei 6 mesi precedenti l'inizio del farmaco in studio (inclusi infarto miocardico o angina instabile, intervento chirurgico di bypass coronarico, intervento coronarico percutaneo e impianto di stent)
   • Insufficienza cardiaca attuale o storia passata di insufficienza cardiaca
   • Anamnesi attuale o passata di aritmia cardiaca clinicamente significativa (p. es., blocco di branca sinistro completo, blocco cardiaco di terzo grado)
   • Eventuali fattori di rischio che prolungano l'intervallo QTc o aumentano la probabilità di aritmia, compresi i farmaci (ad es.: insufficienza cardiaca, ipokaliemia, sindrome congenita del QT lungo, anamnesi di torsione di punta)
6. Ipertensione persistente non controllata come definita da: sistolica >180 mmHg o diastolica >100 mmHg nonostante il trattamento medico
7. Sieropositività dell'HIV o infezione attiva nota da epatite B e/o da epatite C attiva. I portatori di epatite B possono essere arruolati se viene somministrato l'uso profilattico di un agente antivirale con interazione minima con CYP3A4 per inibire l'attivazione del virus dell'epatite B (HBV) (ad es. entecavir, adefovir)
8. Compromissione della funzione gastrointestinale o disturbi gastrointestinali (es. disturbi ulcerosi non trattati; nausea incontrollata, vomito o diarrea; sindrome da disturbo dell'assorbimento; resezione dell'intestino tenue; ileostomia). I pazienti con ileostomia non potranno essere arruolati, ma i pazienti con colostomia possono essere arruolati in questo studio.
9. A giudizio dello sperimentatore, tutti gli altri sintomi e le malattie associate per i quali lo sperimentatore ha stabilito che la partecipazione a questo studio è controindicata (ad es. Infezione/infiammazione; grave disfunzione epatica; malattia polmonare interstiziale diffusa bilaterale; malattia renale incontrollata; malattie cardiache e polmonari instabili; malattia emorragica; blocco intestinale; incapace di ingoiare pillole orali; problemi sociali e psicologici, ecc.)
10. Donne in gravidanza o in allattamento.
11. Condizioni mediche, psichiatriche, cognitive o di altro tipo che possono interferire con la capacità del soggetto di comprendere le informazioni sullo studio, fornire il consenso informato, seguire il processo del protocollo o completare la sperimentazione clinica
12. Ipersensibilità al paclitaxel