AZD8186 og Paclitaxel i avanceret gastrisk cancer

Inklusionskriterier:

1. Vær villig til at underskrive et skriftligt informeret samtykke før eventuelle undersøgelsesspecifikke procedurer
2. Alder ≥ 19 år for mand og kvinde

3. I hver fase af forsøget vil forsøgspersoner, der opfylder følgende krav i den relevante fase, blive tilmeldt.

   A. Fase 1b: Forsøgspersoner med en histologisk bekræftet metastatisk solid tumor, som er udviklet efter behandling med godkendte terapier, eller for hvilke der ikke er nogen standard effektiv terapi tilgængelig.

   B. Fase 2b: Forsøgspersoner med histologisk bekræftet lokalt fremskreden eller metastatisk gastrisk cancer, der er udviklet efter behandling med førstelinjes fluoropyrimidin-baseret kemoterapi, med PTEN-tab ved immunhistokemi (IHC), PTEN-genabnormitet (PTEN-gen-deletion eller tab af funktionsmutation). ) eller Phosphatidylinositol-4,5-Bisphosphate 3-Kinase Catalytic Subunit Beta(PIK3CB) genabnormitet (amplifikation eller forstærkning af funktionsmutation) identificeret ved næste generations sekventering (NGS). Hvis forsøgspersonen modtog adjuverende kemoterapi efter kurativ gastrisk resektion og lymfeknudedissektion, anses adjuverende kemoterapi for at være førstelinje palliativ kemoterapi, hvis sygdommen genopstod under adjuverende kemoterapi eller inden for 6 måneder efter afslutningen af ​​adjuverende kemoterapi.

4. Patienter skal have målbar sygdom baseret på RECIST 1.1 (kun fase 2 del). Målbar sygdom vil ikke være påkrævet for tilmelding til fase1b-delen. Patienter med kun evaluerbar læsion (uden målbar læsion) kan tilmeldes fase 1b-delen.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0-1

6. Patienter skal have tilstrækkelig organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

   A. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L, B. Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL, C. Blodplader ≥ 100 x 109/L, D. Aspartattransaminase (AST) og/eller alanintransaminase (ALT) ≤ 3 × øvre normalgrænse (ULN) [Uanset tilstedeværelsen af ​​levermetastaser kan kun forsøgspersoner, der har ASAT/ALT ≤ 3 × ULN, tilmeldes fase 1b-delen; I fase 2-delen kan forsøgspersoner med ASAT og/eller ALAT ≤ 5 X ULN tilmeldes, hvis de har levermetastaser] E. Total bilirubin: ≤ 1 × ULN; Forsøgspersoner med en galdegangobstruktion vil være berettiget, hvis de opfylder kriterierne efter passende galdedræning; Patienter med Gilbert syndrom bør også registreres efter at have bekræftet, at det totale bilirubinniveau er inden for normalområdet gennem en opfølgende screeningstest F. Serumkreatininclearance >50 milliliter/min.

7. Tilstrækkelig hjertefunktion med korrigeret QT-interval (QTc) < 470 msek.
8. Patienter skal være i stand til at sluge og beholde oral medicin
9. Serum β-humant choriongonadotropin (HCG) test negativt inden for 14 dage før den første administration (kun kvinder i den fødedygtige alder).
10. Krav til prævention skal følges.

Ekskluderingskriterier:

1. Aktive centralnervesystem (CNS) læsioner (dvs. dem med radiologisk ustabile eller symptomatiske hjernelæsioner). For dem, der modtager strålebehandling eller kirurgisk behandling, kan forsøgspersonen optages, hvis forsøgspersonen opretholdes uden tegn på CNS-sygdomsprogression i mere end 4 uger. Patienter med leptomeningeale metastaser er dog udelukket.

2. Behandling med et af følgende:

   • Nitrosourea eller mitomycin C inden for 6 uger efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
   • Enhver cytotoksisk kemoterapi fra et tidligere behandlingsregime inden for 14 dage. Hvis forsøgspersonen modtog et forsøgslægemiddel fra et andet klinisk forsøg, kan forsøgspersonen optages efter 2 ugers sidste administration og mere end 5 x halveringstid af forsøgslægemidlet. Hvis der blev givet monoklonalt antistofterapi, kan forsøgspersonen optages efter fire uger efter sidste dosis.
   • Stærke eller moderate inducere eller hæmmere af CYP3A4 inden for 2 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
   • Strålebehandling med et bredt strålefelt inden for 4 uger eller strålebehandling med et begrænset strålefelt til palliation inden for 2 uger efter første dosis af undersøgelsesbehandling.
   • Enhver tidligere eksponering for en Phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) hæmmer (inklusive selektive eller pan PI3K hæmmere), Akt, mammilian target for rapamycin (mTOR) hæmmere.
3. Anamnese med allogen knoglemarvstransplantation eller organtransplantation

4. Anamnese med en anden primær kræftsygdom (undtagen mavekræft):

   Undtagelser er:

   • Tilstrækkeligt behandlet non-melanom hudkræft (basalcelle- eller planocellulært karcinom), kurativt behandlet in situ cancer i livmoderhalsen, fuldstændig resekeret skjoldbruskkirtelkræft uden fjernmetastasering, hvor al behandling er afsluttet (passende sårheling er påkrævet før tilmelding til klinisk forsøg )
   • Andre kurativt behandlede solide tumorer undtagen mavekræft uden tegn på sygdomsfornyelse mindst 36 måneder før deltagelse i dette forsøg

5. Klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom, herunder men ikke begrænset til:

   • Akut koronarsyndrom inden for de 6 måneder forud for påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet (inklusive myokardieinfarkt eller ustabil angina, koronararterie-bypass-operation, perkutan koronar intervention og stenting)
   • Nuværende hjertesvigt eller tidligere historie med hjertesvigt
   • Nuværende eller tidligere historie med klinisk signifikant hjertearytmi (f.eks. komplet venstre grenblok, tredje grads hjerteblok)
   • Eventuelle risikofaktorer, der forlænger QTc eller øger sandsynligheden for arytmi, inklusive medicin (fx: hjertesvigt, hypokaliæmi, medfødt lang QT-syndrom, historie med Torsades de Pointes)
6. Vedvarende ukontrolleret hypertension som defineret ved: systolisk >180 mmHg eller diastolisk >100 mmHg trods medicinsk behandling
7. Seropositivitet af HIV eller kendt aktiv hepatitis B- og/eller aktiv hepatitis C-infektion. Hepatitis B-bærere kan tilmeldes, hvis profylaktisk brug af et antiviralt middel med minimal interaktion med CYP3A4 administreres for at hæmme hepatitis B-virus (HBV) aktivering (f. Entecavir, adefovir)
8. Nedsat mave-tarmfunktion eller mave-tarmsygdomme (f. ubehandlede ulcerative lidelser; ukontrolleret kvalme, opkastning eller diarré; absorptionsforstyrrelsessyndrom; tyndtarm resektion; ileostomi). Patienter med ileostomi får ikke lov til at blive indskrevet, men patienter med kolostomi kan tilmeldes denne undersøgelse.
9. Som bedømt af investigator, alle andre symptomer og associeret sygdom, for hvilke investigator har fastslået, at deltagelse i denne undersøgelse er kontraindiceret (f.eks. Infektion/betændelse; alvorlig leverdysfunktion; bilateral diffus interstitiel lungesygdom; ukontrolleret nyresygdom; ustabil hjerte- og lungesygdom; hæmoragisk sygdom; intestinal obstruktion; ude af stand til at sluge orale piller; sociale og psykiske problemer osv.)
10. Gravide eller ammende kvinder.
11. Medicinske, psykiatriske, kognitive eller andre tilstande, der kan forstyrre forsøgspersonens evne til at forstå undersøgelsesoplysningerne, give det informerede samtykke, følge protokolprocessen eller fuldføre det kliniske forsøg
12. Overfølsomhed over for paclitaxel