AZD8186 e Paclitaxel em Câncer Gástrico Avançado

Critério de inclusão:

1. Ter a vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito antes de qualquer procedimento específico do estudo
2. Idade ≥ 19 anos para homens e mulheres

3. Em cada fase do estudo, os indivíduos que atenderem aos seguintes requisitos na fase apropriada serão inscritos.

   A. Fase 1b: Indivíduos com tumor sólido metastático confirmado histologicamente que progrediram após tratamento com terapias aprovadas ou para os quais não há terapia padrão eficaz disponível.

   B. Fase 2b: Indivíduos com câncer gástrico localmente avançado ou metastático confirmado histologicamente que progrediram após tratamento com quimioterapia de primeira linha à base de fluoropirimidina, com perda de PTEN por imuno-histoquímica (IHC), anormalidade do gene PTEN (deleção do gene PTEN ou perda de mutação de função ) ou anormalidade do gene fosfatidilinositol-4,5-bifosfato 3-quinase catalítica da subunidade beta (PIK3CB) (amplificação ou ganho de mutação de função) identificada por sequenciamento de próxima geração (NGS). Se o indivíduo recebeu quimioterapia adjuvante após ressecção gástrica curativa e dissecção linfonodal, a quimioterapia adjuvante é considerada a quimioterapia paliativa de primeira linha se a doença recorrer durante a quimioterapia adjuvante ou dentro de 6 meses após a conclusão da quimioterapia adjuvante.

4. Os pacientes devem ter doença mensurável com base em RECIST 1.1 (somente parte da Fase 2). Doença mensurável não será necessária para inscrição na parte da fase 1b. Pacientes apenas com lesão avaliável (sem lesão mensurável) podem ser inscritos na parte da fase 1b.
5. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1

6. Os pacientes devem ter função adequada de órgão e medula, conforme definido abaixo:

   A. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L, B. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL, C. Plaquetas ≥ 100 x 109/L, D. Aspartato transaminase (AST) e/ou alanina transaminase (ALT) ≤ 3 × limite superior do normal (ULN) [Independente da presença de metástases hepáticas, apenas indivíduos com AST/ALT ≤ 3 × LSN podem ser inscritos na parte da fase 1b; Na parte da fase 2, os indivíduos com AST e/ou ALT ≤ 5 X LSN podem ser inscritos se tiverem metástases hepáticas] E. Bilirrubina total: ≤ 1 × LSN; Indivíduos com obstrução do ducto biliar serão elegíveis se atenderem aos critérios após drenagem biliar apropriada; Os pacientes com síndrome de Gilbert também devem ser registrados após a confirmação de que o nível de bilirrubina total está dentro da faixa normal por meio de um teste de triagem de acompanhamento F. Depuração de creatinina sérica > 50 mililitros/min

7. Função cardíaca adequada com intervalo QT corrigido (QTc) < 470 mseg
8. Os pacientes devem ser capazes de engolir e reter medicamentos orais
9. Teste sérico de β-gonadotrofina coriônica humana (HCG) negativo dentro de 14 dias antes da primeira administração (somente mulheres com potencial para engravidar).
10. Os requisitos para contracepção devem ser seguidos.

Critério de exclusão:

1. Lesões ativas do sistema nervoso central (SNC) (ou seja, aquelas com lesões cerebrais radiologicamente instáveis ​​ou sintomáticas). Para aqueles que recebem radiação ou tratamento cirúrgico, o sujeito pode ser inscrito se for mantido sem evidência de progressão da doença do SNC por mais de 4 semanas. No entanto, pacientes com metástases leptomeníngeas são excluídos.

2. Tratamento com qualquer um dos seguintes:

   • Nitrosuréia ou mitomicina C dentro de 6 semanas após a primeira dose do tratamento do estudo
   • Qualquer quimioterapia citotóxica de um regime de tratamento anterior em 14 dias. Se o sujeito recebeu um medicamento experimental de outro ensaio clínico, o sujeito pode ser inscrito após 2 semanas da última administração e mais de 5 vezes a meia-vida do medicamento experimental. Se a terapia com anticorpo monoclonal foi administrada, o sujeito pode ser inscrito após quatro semanas após a última dose.
   • Indutores ou inibidores fortes ou moderados do CYP3A4 dentro de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo
   • Radioterapia com um amplo campo de radiação dentro de 4 semanas ou radioterapia com um campo limitado de radiação para paliação dentro de 2 semanas após a primeira dose do tratamento do estudo.
   • Qualquer exposição anterior a um inibidor de fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K) (incluindo inibidores seletivos ou pan PI3K), Akt, inibidores mamilianos do alvo da rapamicina (mTOR).
3. História de transplante alogênico de medula óssea ou transplante de órgão

4. História de outro câncer primário (excluindo câncer gástrico):

   As exceções são:

   • Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado (carcinoma basocelular ou espinocelular), câncer in situ do colo do útero tratado curativamente, câncer de tireoide completamente ressecado sem metástase à distância em que todo o tratamento foi concluído (é necessária a cicatrização adequada da ferida antes da inscrição no estudo clínico )
   • Outros tumores sólidos tratados curativamente, exceto câncer gástrico, sem evidência de recorrência da doença pelo menos 36 meses antes de participar deste estudo

5. Doença cardiovascular clinicamente significativa, incluindo, mas não se limitando a:

   • Síndrome coronariana aguda nos 6 meses anteriores ao início do medicamento do estudo (incluindo infarto do miocárdio ou angina instável, cirurgia de enxerto de revascularização do miocárdio, intervenção coronária percutânea e colocação de stent)
   • Insuficiência cardíaca atual ou histórico de insuficiência cardíaca
   • História atual ou passada de arritmia cardíaca clinicamente significativa (por exemplo, bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio cardíaco de terceiro grau)
   • Quaisquer fatores de risco que prolonguem o QTc ou aumentem a probabilidade de arritmia, incluindo medicamentos (por exemplo: insuficiência cardíaca, hipocalemia, síndrome do QT longo congênito, história de Torsades de Pointes)
6. Hipertensão persistente não controlada definida por: sistólica >180 mmHg ou diastólica >100 mmHg apesar do tratamento médico
7. Soropositividade de HIV, ou hepatite B ativa conhecida e/ou infecção ativa por hepatite C. Portadores de hepatite B podem ser inscritos se o uso profilático de um agente antiviral com interação mínima com CYP3A4 for administrado para inibir a ativação do vírus da hepatite B (HBV) (p. entecavir, adefovir)
8. Comprometimento da função gastrointestinal ou distúrbios gastrointestinais (p. distúrbios ulcerativos não tratados; náuseas, vómitos ou diarreia descontrolados; síndrome de distúrbio de absorção; ressecção do intestino delgado; ileostomia). Pacientes com ileostomia não poderão ser incluídos, mas pacientes com colostomia podem ser incluídos neste estudo.
9. Conforme julgado pelo investigador, todos os outros sintomas e doenças associadas para os quais o investigador determinou que a participação neste estudo é contraindicada (por exemplo, Infecção/inflamação; disfunção hepática grave; doença pulmonar intersticial difusa bilateral; doença renal descontrolada; doença cardíaca e pulmonar instável; doença hemorrágica; obstrução intestinal; incapaz de engolir comprimidos orais; problemas sociais e psicológicos, etc.)
10. Mulheres grávidas ou lactantes.
11. Condições médicas, psiquiátricas, cognitivas ou outras que possam interferir na capacidade do sujeito de entender as informações do estudo, fornecer o consentimento informado, seguir o processo de protocolo ou concluir o ensaio clínico
12. Hipersensibilidade ao paclitaxel