Brigatinib 和 Binimetinib 治疗 IIIB-IV 期 ALK 或 ROS1 重排非小细胞肺癌患者

纳入标准：

• 参与者必须具有经组织学或细胞学证实的 IIIB/IV 期非小细胞肺癌
• 记录在案的 ALK 重排（或 ROS1 重排）分离荧光原位杂交 (FISH)（在 >= 15% 或肿瘤细胞中），或在临床实验室改进法案中对肿瘤样本或无细胞 DNA 进行的下一代测序分析(CLIA) 认可的实验室
• 至少一种先前的 ALK 或 ROS1 靶向酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)。 随着最近治疗方案的进展或不耐受
• 仅剂量递增阶段：至少一种先前的 ALK 或 ROS1 靶向 TKI。 随着最近治疗方案的进展或不耐受。
• 仅限剂量扩展阶段：除了排除标准#3 中的标准外，还允许之前未接受过化学疗法、免疫疗法、放射疗法或其他全身疗法的 ALK+ 患者。
• 实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 标准定义的可测量或可评估疾病
• 年龄 >= 18 岁
• 至少3个月的预期寿命
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 0-2
• 白细胞 >= 3,000/微升 (mcL)
• 中性粒细胞绝对计数 >=1,500/mcL
• 血小板 >= 75,000/mcL
• 血红蛋白 (Hgb) >= 9 gm/dL
• 正常机构范围内的总胆红素
• 天冬氨酸氨基转移酶 (AST)（血清谷氨酸-草酰乙酸转氨酶 (SGOT)）=< 5 x 机构正常上限
• 如果存在肝转移，丙氨酸氨基转移酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 (SGPT)）=< 5 x 机构正常上限
• 肌酐在正常机构范围内或
• 肌酐清除率 >= 50 mL/min/1.73 m^2 对于肌酐水平高于机构正常水平的参与者

• 女性参与者：

  • 筛查访视前已绝经至少 1 年，或
  • 手术无菌，或
  • 如果他们有生育能力，同意从签署知情同意书到最后一次服用研究药物后的 4 个月内同时采取 2 种有效的避孕方法，或
  • 同意完全放弃异性交往

• 男性参与者，即使进行了手术绝育（即输精管切除术后状态），他们：

  • 同意在整个研究治疗期间和最后一剂研究药物后的 4 个月内采取有效的屏障避孕措施，或
  • 同意完全放弃异性交往
• 有生育能力的女性在筛查和第 1 周期第 1 天时需要进行阴性妊娠试验
• 能够理解书面知情同意书并愿意签署
• 能够吞咽和保留口服药物，并且没有任何可能改变吸收的临床显着胃肠道异常，例如吸收不良综合征或胃或肠的主要切除术
• 参与者被研究者认为有主动性和手段遵守协议（治疗和随访）

排除标准：

• 目前正在参与和接受研究治疗，或已参加研究药物的研究并接受研究治疗或使用研究设备，在首次 TKI 前 7 天内，化学疗法或放射疗法 14 天内，免疫疗法首次给药前 30 天内治疗
• 先前使用任何一种研究药物作为最近的治疗或先前因毒性而停止使用任何一种研究药物
• 已知对任何研究药物成分过敏
• 间质性肺病或间质性肺炎的已知病史，包括有临床意义的放射性肺炎
• 已知的肌炎病史
• 胰腺炎病史
• 视网膜静脉阻塞 (RVO) 的病史或当前证据或 RVO 的当前危险因素（例如 未控制的青光眼或高眼压症、高粘血症或高凝状态综合征的病史）；视网膜退行性疾病史

• 心血管功能受损或有临床意义的心血管疾病，包括以下任何一种：

  • 有症状的慢性心力衰竭等级> = 2，临床显着心律失常和/或传导异常的病史或当前证据<筛选前6个月，房颤和阵发性室上性心动过速除外。

  • 患有严重的、不受控制的或活跃的心血管疾病，具体包括但不限于：

    • 布加替尼首次给药前 6 个月内发生心肌梗死 (MI)
    • 首次给药前 6 个月内出现不稳定型心绞痛
    • 需要治疗的症状性充血性心力衰竭（纽约心脏协会等级 >= 2），临床显着心律失常和/或传导异常的病史或当前证据 =< 筛查前 6 个月，房颤和阵发性室上性心动过速除外
    • 需要治疗的充血性心力衰竭（纽约心脏协会分级 >= 2）
    • 通过多门采集扫描 (MUGA) 或超声心动图 (ECHO) 确定的左心室射血分数 (LVEF) < 50%
    • 使用 Fridericia 公式 (QTcF) 针对心率校正的 QT 间期 > 480 毫秒；
    • 有临床意义的房性心律失常病史
    • 任何室性心律失常病史
    • 首次给药前 6 个月内发生脑血管意外或短暂性脑缺血发作
• 未控制的高血压定义为收缩压持续升高 >= 150 mmHg 或舒张压 >= 100 mmHg 尽管当前治疗
• 需要医疗干预（免疫调节或免疫抑制药物或手术）的慢性炎症性肠病或克罗恩病病史 =< 研究治疗药物首次给药前 12 个月
• 可能显着改变 binimetinib 或 brigatinib 吸收的胃肠 (GI) 功能受损或疾病（例如，溃疡性疾病、不受控制的呕吐、吸收不良综合征、小肠切除术伴肠道吸收减少）
• 血栓栓塞或脑血管事件史 =< 开始研究治疗前 6 个月，包括短暂性脑缺血发作、脑血管意外、深静脉血栓形成或肺栓塞
• 当前与肌酸激酶 (CK) 升高相关的神经肌肉疾病（例如，炎性肌病、肌肉萎缩症、肌萎缩侧索硬化症、脊髓性肌萎缩症）
• 大手术 =< 开始研究药物前 3 周，或大手术的持续/持续副作用
• 孕妇或哺乳期妇女
• 其他严重、急性或慢性疾病，包括不受控制的糖尿病或精神疾病或实验室异常，研究者认为这些疾病可能会增加与参与研究相关的风险或可能会影响积极参与研究的能力
• 另一种恶性肿瘤的病史。 在与研究主要研究者 (PI) 讨论后，患有完全切除的非黑色素瘤皮肤癌、惰性早期第二恶性肿瘤或三年以上无病的参与者可能符合条件

• 任何有症状的脑转移

  • 注意：允许以前接受过或未接受过这种情况的参与者在没有皮质类固醇和抗癫痫治疗的情况下没有症状。 脑转移必须稳定 >= 2 周，影像学（例如，磁共振成像 [MRI] 或计算机断层扫描 [CT]）证明在筛选时没有进展性脑转移的当前证据）
• 在入组后 14 天内接受任何 CYP3A 酶和 CYP2C8 抑制剂或诱导剂的药物或物质的参与者不符合资格
• 由于药代动力学相互作用的可能性，接受联合抗逆转录病毒治疗的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性患者不符合条件。 此外，这些患者在接受骨髓抑制治疗时发生致命感染的风险增加